1. Tanaka, E., Kawai, M., Kurihara, S., Hotta, Y., and Soji, T., Effects of ruthenium red on the cellular functions and ultrastructure in intact ferret ventricular muscles. Jpn. J. Physiol., 47: 273-281, 1997
2. Karbowski, M., Kurono, C., Nishizawa, Y., Horie, Y., Soji, T., and Wakabayashi, T., Induction of megamitochondria by some chemicals inducing oxidative stress in primary cultured rat hepatocytes. Biochim. Biophys. Acta, 1349: 242-250, 1997
3. Soji, T., Mabuchi, Y., Kurono, C., and Herbert, D.C., Folliculo-stellate cells and intercellular communication within the ratanterior pituitary gland. Microscopy Res. Technique, 39: 138-149, 1997
4. Kanai, M., Soji, T., and Herbert, D.C., Biogenesis and function of lipopolysomes in developing chick hepatocyte. Microscopy Res. Technique, 39: 444-452, 1997
研究テーマ
１）中枢神経系におけるトランスポーターの機能解析
２）感覚器に特異的に発現する遺伝子の単離と解析
３）物理現像法による免疫組織化学、金属組織化学
４）実験糖尿病におけるmelatonin 投与の影響に関する研究
５）眼球発生過程におけるBruch膜の組織化学的研究
６）brachymorphic miceにおけるATP sulfurylaseとAPS kinaseの遺伝子的解析
７）複合糖質糖鎖の機能解析
1. Mitake, S., Ojika, K., Katada, E., Otsuka, Y., Matsukawa, N., and Fujimori, O., Distribution of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP) immunoreactivity in the central nervous system of the rat. Brain Res., 706: 57-70, 1997
2. Li, Z. R., Reiter, R. J., Fujimori, O., Oh, C. S., and Duan, Y. P., Cataractogenesis and lipid peroxidation in new born rats treated with buthionine sulfoximine : Preventive actions of melatonin. J. Pineal Res., 22: 117-123, 1997
3. 水野晋一, 池田晃三, 馬嶋昭生, 平林義章, 山田和順：水晶体分離過程の組織化学的検索。日本眼科学会雑誌、101: 46-51, 1997
神経細胞死及びグリア細胞死のメカニズムを、パーキンソン病モデル動物、虚血モデル動物、ハンチントン病モデル動物を用いてin vivo のレベルから、また脳スライス標本及び培養細胞を用いてin vitroのレベルから解析している。一方、これらのモデル動物へ神経移植を行い、移植細胞の発達・成長と機能の再建について研究を行っている。また、暑熱耐性ラットを開発・系統維持し、その生理機能特性の解析を行うとともに、日内リズムの発達とその視交叉上核ニューロンへのcoding機構を解析している。
1. Borlongan, C. V., Nishino, H., and Sanbergand, P. R., Neural transplantation as an experimental treatment modality for cerebral ischemia. Neurosci. Biobehav. Rev., 21: 79-90, 1997
2. Muramatsu, K., Fukuda, A., Togari, H., and Nishino, H., Topography of hypoxic injury proved by argyrophilia in postnatal rat brain. Pediat. Neurol., 16: 105-113, 1997
3. Deshpande, S.B., Fukuda, A., and Nishino, H., 3-Nitropropionic acid increases the intracellular Ca2+ in cultured astrocytes by reverse operation of Na+-Ca2+ exchanger. Exp. Neurol., 145: 38-45 1997
4. Nishino, H., Kumazaki, M., Fukuda, A., Fujimoto, I., Shimano, Y., Hida, H., Sakurai, T., Deshpande, S. B., Shimizu, H., Morikawa, S., and Acute, T., 3-nitropropionic acid intoxication induces striatal astrocytic cell death and dysfunction of the blood-brain barrier: involvement of dopamine toxicity. Inubushi Neurosci. Res., 27: 343-355, 1997
5. Borlongan, C. V., Nishino, H., and Sanberg, P. R., Systemic, but not intraparenchymal, administration of 3-nitropropionic acid mimics the neuropathology of Huntington's disease: a speculative explanation. Neurosci. Res., 28: 185-189, 1997
6. Hida, H., Fukuda, A., Fujimoto, I., Shimano, Y., Nakajima, K., Hashitani, T., and Nishino, H., Dopamine-denervation enhances the trophic activity in the striatum: evaluation by morphological and electrophysiological development of PC 12 cells. Neurosci. Res., 28: 209-221, 1997
7. Isobe, Y., and Nishino, H,. GABAergic control of Arg-vasopressin release from suprachiasmatic nucleus slice culture. Brain Res., 755: 213-220, 1997
8. Muramatsu, K., Fukuda, A., Togari, H., Wada, Y., and Nishino, H., Vulnerability to cerebral hypoxic-ischemic insult in neonatal but not in adult rats is in parallel with disruption of the blood-brain barrier. Stroke, 28: 2281-2289, 1997
9. Tanaka, E., Yamakawa, A., Ito, K., Yamamura, M., and Furuyama, F., Heat production by brown adipocytes of FOK rats genetically resistant to a hot environment. J. Vet. Med. Sci., 59:1157-1159, 1997
10. Furuyama, F., Oiwa, T., and Nishino, H., Heat resistance and heredity of the FOK rat. Ann. New York Acad. Sci. 813: 640-643, 1997
11. Sugimoto, N., Shido, O., Furuyama, F., Nishino, H., and Nagasaka, T., Heat loss responses to acute heat loads in the FOK rat. Ann. New York Acad. Sci., 813: 644-645, 1997
12. Yahata, T., Nagashima, T., Moriya, M., Kuroshima, A., Kawada, T., Furuyama, F., and Nishino, H., Enhanced nonshivering thermogenic activity of the heat-tolerant FOK rat. Ann. New York Acad. Sci., 813: 646-648, 1997
13. Tanaka, E., Furuyama, F., Yamakawa, A., Ito, K., Yamamura, M., and Nishino, H., Heat production of brown adipocytes in FOK rats. Ann. New York Acad. Sci., 813: 649-651, 1997
14. Shido, O., Sakurada, S., Sugimoto, N., Furuyama, F., Nishino, H., and Nagasaka, T., Preferred ambient temperature and threshold temperatures for thermoregulation in the FOK rat. Ann. New York Acad. Sci., 813: 652-653, 1997
15. Sasaki, M., Kunimatsu, M., Ozaki, Y,. Liu, Z-Q., Uehara, F., Onizuka, K., Nishino, H., Yang, J.-P., and Okamoto, T., Selective neuronal cell death induced by activation of ｵ-calpain under conditions of ischemia/ reperfusion. In : Medical Aspects of Proteases and Protease Inhibitors (N. Katsunuma et al. eds), IOS Press, Amsterdam, 43-57, 1997
病理学第一講座は癌研究、特に化学発癌を中心とした研究を行っており、その内容は大きく前立腺癌に関する研究、癌の化学予防に関する研究および短・中期発癌試験法に関する研究の３つにわかれる。前立腺癌に関する研究では独自に樹立したラット前立腺癌モデルやprobasin遺伝子導入ラットを用い、発癌に及ぼす種々の要因を解析している。最近カレー粉にふくまれるクルクミンや、トマトなどに含まれる赤色色素のリコペンなどが前立腺発癌を抑制することを見いだし、前立腺癌の化学予防剤として期待を集めている。癌の化学予防に関しては、ラット二段階発癌モデルを用い、安全で効果的な癌予防物質を見いだすべく研究を続けている。最近、加熱食品に含まれる発癌物質であるヘテロサイクリックアミンの発癌性を強力に抑制する抗酸化剤を発見し、その抑制機構を代謝活性化や活性酸素の観点から追究している。また、ラット肝癌の肺転移モデル系を用い、転移抑制剤の研究も開始した。短・中期発癌試験法に関する研究では肝の発癌物質や発癌促進・抑制物質を8週間でスクリーニングする中期肝発癌性試験法や、化学物質の全身諸臓器における発癌修飾作用を26〜36週で判定する中期多臓器発癌試験法をすでに開発した。現在、肺の発癌修飾物質を選択的に8〜12週でスクリーニングする中期肺発癌試験法および乳腺、肺、大腸、膀胱の発癌修飾物質を12週程度でスクリーニングする目的の短期多臓器発癌試験法の開発も行っており、できるだけ短期間に、多数の化合物の発癌修飾作用を、少量の検体で検出し、ヒト癌の１次予防に帰することを考えている。
1. Shirai, T., Sano, M., Tamano, S., Takahashi, S., Hirose, M., Futakuchi, M., Hasegawa, R., Imaida, K., Matsumoto, K., Wakabayashi, K., Sugimura, T., Ito, N., The prostate: a target for carcinogenicity of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) derived from cooked foods. Cancer Res., 57: 195-198, 1997
2. Masui, T., Nakanishi, H., Inada, K., Imai, T., Mizoguchi, Y., Yada, H., Futakuchi, M., Shirai, T., Tatematsu, M., Highly metastatic hepatocellular carcinomas induced in male F344 rats treated with N-nitrosomorpholine in combination with other hepatocarcinogens show a high incidence of p53 gene mutations along with altered mRNA expression of tumor-related genes. Cancer Lett., 112: 33-45, 1997
3. Hirose, M., Mizoguchi, Y., Yaono, M., Tanaka, H., Yamaguchi, T., Shirai, T., Effects of green tea catechins on the progression or late promotion stage of mammary gland carcinogenesis in female Sprague-Dawley rats pretreated with 7,12-dimethylbenz(a)anthracene. Cancer Lett., 112: 141-147, 1997
4. Takaba, K., Hirose, M., Yoshida, Y., Kimura, J., Ito, N., Shirai, T., Effects of n-tritriacontane-16, 18-dione, curcumin, chlorophyllin, dihydroguaiaretic acid, tannic acid and phytic acid on the initiation stage in a rat multi-organ carcinogenesis model. Cancer Lett., 113: 39-46, 1997
5. Saeki, K.-I., Kadoi, M., Kawazoe, Y., Futakuchi, M., Tiwawech, D., Shirai, T., Modification of the carcinogenic potency of quinoline, a hepatocarcinogen, by fluorine atom substitution: Evaluation of carcinogenicity by a medium-term assay. Biol. Pharm. Bull., 20: 40-43, 1997
6. Ito, N., Hasegawa, R., Imaida, K., Hirose, M., Shirai, T., Tamano, S., Hagiwara, A., Medium-term rat liver bioassay for rapid detection of hepatocarcinogenic substances. J. Toxicol. Pathol., 10: 1-11, 1997
7. Yada, H., Hasegawa, R., Hirose, M., Shirai, T., Ito, N., Effects of verapamil on PhIP-induced tumorigenesis in F344 rats. J. Toxicol. Pathol., 10: 45-49, 1997
8. Miyata, E., Kawabe, M., Sano, M., Takesada, Y., Takahashi, S., Shirai, T., Effects of tamoxifen, an antiestrogen, on rat prostate carcinogenesis by 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl and testosterone do not support an estrogen role in testosterone promotion. The Prostate, 31: 9-13, 1997
9. Kawabe, M., Shibata, M.-A., Sano, M., Takesada, Y., Tamano, S., Ito, N., Shirai, T., Decrease of prostaglandin E2 and 5-bromo-2'-deoxyuridine labeling but not prostate tumor development by indomethacin treatment of rats given 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl and testosterone propionate. Jpn. J. Cancer Res., 88: 350-355, 1997
10. Ozaki, M., Shibata, M.-A., Takahashi, S., Orita, S.-I., Kawabe, M., Shirai, T., Lack of involvement of p53 gene mutations in N-methyl-N-nitrosourea-induced bladder tumor progression in N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-treated rats and no suppression by indomethacin. Cancer Lett., 115: 249-255, 1997
11. Ito, N., Hasegawa, R., Imaida, K., Tamano, S., Hagiwara, A., Hirose, M., Shirai, T., Carcinogenicity of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in the rat. Mutation Res., 376: 107-114, 1997
12. Shirai, T., A medium-term rat liver bioassay as a rapid in vivo test for carcinogenic potential: A historical review of model development and summary of results from 291 tests. Toxicol. Pathol., 25: 453-460, 1997
13. Hirose, M., Takesada, Y., Tanaka, H., Tamano, S., Kato, T., Shirai, T., Carcinogenicity of antioxidants BHA, caffeic acid, sesamol, 4-methoxyphenol and catechol at low doses, either alone or in combination, and modulation of their effects in a rat medium-term multi-organ carcinogenesis model. Carcinogenesis, 19: 207-212, 1997
14. Tanaka, H., Hirose, M., Kawabe, M., Sano, M., Takesada, Y., Hagiwara, A., Shirai, T., Post-initiation inhibitory effects of green tea catechins on 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced mammary gland carcinogenesis in female Sprague-Dawley rats. Cancer Lett., 116: 47-52, 1997
15. Ito, N., Hasegawa, R., Imaida, K., Tamano, S., Hagiwara, A., Hirose, M., Shirai, T., Carcinogenicity of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in the rat. Mutation Res., 376: 107-114, 1997
薬理学講座では実験動物研究教育センターを使用して次のような研究を行っている。
（1）本態性高血圧症の病態生理および成因に関する研究
（2）脳血管の特殊性に関する研究
（3）平滑筋細胞の情報伝達系に関する研究
1. Nomura, Y., Asano, M., Ito, K., Uyama, Y., Imaizumi, Y., and Watanabe, M., Potent vasoconstrictor actions of cyclopiazonic acid and thapsigargin on femoral arteries from spontaneously hypertensive rats. Br. J. Pharmacol., 120: 65-73, 1997
2. Nagatsu, A., Nakamura, Y., Takemoto, K., Shibatomi, K., Nagai, S., Ueda, T., Sakakibara, J., Hidaka, H., Fujita, M., Hotta, Y., Takeya, K., Asano, M., Hashimoto, T., and Asakawa, Y., Studies on cardiac ingredients of plants. XIII: Chemical modification of gitoxin to cardiotonic compounds without vascular contractile effect. Chem. Pharm. Bull., 45: 599-607, 1997
法医学講座では以下に概説する如く、心臓性突然死、覚醒剤中毒、パラコート中毒、乳幼児急死症候群、アポトーシス、アルコール性心筋症等を中心に研究活動を行っている。
1. 妊娠ラットヘの覚醒剤投与における胎仔心毒性の研究
近年、種々の薬物依存の母親から出生した子供に奇形等が認められることが報告されている。近年、覚醒剤乱用者の数は増加し、出産年齢の女性も含まれる。我々は、妊娠中の覚醒剤投与による胎仔への毒性作用を検索するために妊娠ラットに覚醒剤を投与し、その胎仔の特に心臓に対する影響を形態学的に調べ、その心病変を確認した。また、同時にAP−PCR−SSCP法により胎仔の遺伝子レベルでの変化の観察を行っている。
2. 覚醒剤によるアポトーシスの誘導
覚醒剤乱用者の急死の原因として、過高熱、代謝性アシドーシス、逆耐性、心臓死などが報告されている。我々は、この死因に覚醒剤によって誘導されるアポトーシスの関与を考え、覚醒剤投与ラットの特に胸腺と脾臓のリンパ球に著明なアポトーシスが誘導されることを確認した。
3. アルコール性心筋症の発生機序に関する研究
多量の飲酒により心筋代謝が障害され心筋機能が抑制されることはよく知られている。その発症機序については、アルコールの心筋細胞への直接的な毒性作用及びその代謝産物による毒性、カテコールアミンの分泌促進を介する高血圧、心筋炎、アルコールの徴小血管障害に起因する心筋の慢性的な低酸素等が考えられているが、主たるものは尚明らかにされていない。我々は、アルコールの一次代謝産物であるアセトアルデヒドに注目し、代謝酵素阻害剤を利用しラットを用いてアルコール性心筋症モデルを作製し、その発症機序を形態学的、分析学的手法を用いて検討し、その発症にはアセトアルデヒドがカテコールアミン系の作用を介さず、直接心筋に作用することであることを明らかにした。
4. 乳幼児急死症候群（SIDS）の実験モデルを用いた機序の解明
社会的に問題とされているSIDSは、未だその主たる原因は明らかにされていない。我々は、SIDSの原因は外界の二酸化炭素の過剰暴露と胎児型へモグロビンから成熟型ヘモグロビンヘの移行の異常に関連すると言う仮説をもとに実験を行っている。
5. パラコートの成熟ラット培養心筋細胞に及ぼす影響
農薬として広く使用されているパラコートは、その入手のし易さ故に以前から自殺目的での使用が多い。その作用は肺への慢性的のものが主であるが、時に突然死する例があり、心臓への急性毒性も疑われる。我々は、成熟ラットから心臓を摘出し、酵素で処理することにより単離心室筋細胞を得、それを用いてin vitroでのパラコート投与時の細胞形態の変化を観察し、併せて細胞障害の目安となる漏出物質の測定を行っている。
6. 覚醒剤乱用者の心病変に見られる心肥大に関する研究
覚醒剤中毒死剖検例において種々の心病変が生ずることが報告されている。我々は、覚醒剤が直接心筋細胞に影響を及ぼしそれらの心病変を惹起するのではないかという仮説のもとに、成熟ラット心室筋細胞を単離・培養し、覚醒剤の長期暴露実験を行い、特に、心肥大との関連を形態学的、免疫組織学的に検索している。
1. Inoue, H., Maeno, Y., Iwasa, M., Koyama, H., Sato, Y., and Matoba, R., Sensitive detection of human globin chains by microbore high-performance liquid chromatography and its forensic application. J. Chromatography B, 688: 221-227, 1997
2. Iwasa, M., Maeno, Y., Inoue, H., Koyama, H., and Matoba, R., Induction of apoptotic cell death in rat thymic and splenic lymphocytes after a bolus injection of methamphetamine. Adv. Legal Med., 3:48-51, 1997
3. Iwasa, M., Wiegand, P., Rand, S., Schurenkamp, M., Atasoy, S., and Brinkmann, B., Genetic variation at five STR loci in subpopulations living in Turkey. Int. J. Legal Med., 110: 170-172, 1997
免疫生物学を中心に、分子レベルで理解するための理論構築と、その実証を目指して研究を展開している。
１）HIV感染に対する免疫学的治療法の開発研究。
２）種特異的補体制御膜因子に関する研究。
３）種特異的補体制御膜因子遺伝子を活用しての異種移植拒絶反応制御に関する研究。
３）補体反応を活用して腫瘍免疫応答を促進する方法論に関する研究。
４）アンチセンスペプチドホモロジーボックス理論と、それを用いた蛋白分子の機能制御法の開発に関する研究。
５）アレルギーやショックを制御する塩基性カルボキシペプチダーゼに関する研究。
６）中枢神経系における補体反応系の役割に関する研究。
1. Akatsu, H., Yamada, T., Okada, N., Yamamoto, T., Yamashina, M., and Okada, H., Unique expression of HRF20 (CD59) in human nervous tissue. Microbiol. Immunol., 41: 321-330, 1997
2. Okada, N., Wu, X., and Okada, H., Presence of IgM antibodies which sensitize HIV-1 infected cells to cytolysis by homologous complement in long term survivors of HIV-infection. Microbiol. Immunol., 41: 331-336, 1997
3. Takahashi, M., Yamada, T., Nakanishi, K., Fujita, K., Nakajima, K., Nobusawa, E., Yamamoto, T., Kato, T., and Okada, H., Influenza A virus infection of primary cultured cells from rat fetal brain. Parkinsonism & Related Disorders, 3: 97-102, 1997
4. Akatsu, H., Miwa, T., Sakurada, C., Fukuoka, Y., Ember, J.A., Yamamoto, T., Hugli, T.E., and Okada, H., cDNA cloning and characterization of rat C5a anaphylatoxin receptor. Microbiol. Immunol., 41: 575-580, 1997
5. Akahori, T., Yuzawa, Y., Nishik, M., Okada, H., Hotta, N., and Matsuo, S., Role of sialyl Lewis x-like epitope selectively expressed on vascular endothelial cells in lokal skin inflammation of the rat. J. Immunol., 158: 5384-5392, 1997
6. Kawamoto, Y., Kojima, K., Hitsumoto, Y., Okada, H., Holers, M., and Miyama, A., The serum resistance of malaria-infected erythrocytes. Immunology, 91: 7-12, 1997
7. Tada, T., Okada, H., Okada, N., Rtateyama, H., Suzuki, H., Takahashi, Y. and Eimoto, T., Membrane attack complex of complement and 20kDa homologous restriction factor (CD59) in myocardial infarction. Virchow Arch., 430: 327-332, 1997
8. Naito, A. and Okada, H. Stability of C3 convertase in the rat classical complement pathway. Microbiol. Immunol.412: 621-624, 1997
9. Wu, X., Richards N. T., Johns, E.J., Kohsaka ,T., Nakamura, A., and Okada, H., Influence of ETR-p1/fl antisense peptide on endothelin-induced constriction in rat renal arcuate arteries. Br. J. Pharmacol., 122: 316-320, 1997
10. Nangaku, M., Quigg, R.J., Shankland, S.T., Okada, N., Johnson, R.J., and Couser,W.G., Overexpression of Crry protects mesangial cells from complement mediated injury. J. Am. Soc. Nephrol., 8: 223-233, 1997
1. Tohdoh, N., Tojo, S., Kimura, M., Ishii, T., and Ojika, K., Mechanisum of expression of the rat HCNP precursor protein gene. Mol. Brain Res., 45: 24-32, 1997
現在実験動物研究教育センターでは遺伝性疾患モデル動物の原因遺伝子の解析、同定を主テーマとして研究を行っている。現在解析を行っているものは下記のとおりである。
１）LECラットの免疫不全症原因遺伝子（thid）及びＸ線感受性遺伝子（xhs）。
２）BBラットのリンパ球減少症原因遺伝子（lyp）。
３）DW/J-grtマウスの甲状腺性成長遅延原因遺伝子（grt）。
４）侏儒症ラットの原因遺伝子（rdw）。
５）高血圧自然発症ラット（SHR）に欠損する新規のナトリウム利尿ペプチドレセプター遺伝子。
６）ネフローゼ自然発症マウス（ICGN）のタンパク尿原因遺伝子（nep）。
1. Sakai, T., Agui, T., Hisaeda, H., Izumi, K., Himeno, K., and K. Matsumoto. Expression of adhesion molecules on LEC rat peripheral CD4+ T cells: Unique expression of LFA-1 and LECAM-1. J. Trace Elem. Exp. Med., 10: 81-88, 1997
2. Cai, Y., Xin, X., Shim, G.-J., Mokuno, Y., Uehara, H., Yamada, T., Agui, T., and Matsumoto, K., Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) and vasoactive intestinal peptide (VIP) stimulate interleukin-6 production through the third subtype of PACAP/VIP receptor in rat bone marrow-derived stromal cells. Endocrinology, 138: 2515-2520, 1997
3. Uchikawa, R., Matsuda, S., Yamada, M., Nishida, M., Agui, T., and Arizono, N., Nematode infection induces Th2 cell-associated immune responses in LEC mutant rats with T cell immunodeficiency. Parasite Immunol., 19: 461-468, 1997
4. Agui, T., Miyamoto, T., Tsumura, H., and Yoshida, T., Mapping of the grt locus to mouse Chromosome 5. Mammalian Genome, 8: 944, 1997