1. Mabuchi, Y., Maruyama, H., Yashiro, T., Tanida, S., Kurono, C., Honda, N., Kato, H., and Herbert, D.C., Sealing of the follicular lumen of the anterior pituitary gland of the male rat. Tissue and Cell, 28(6):631-635, 1996
2. Kanai, M., Soji, T., Sugawara, E., Watari, N., Oguchi, H., Matsubara, M., and Herbert, D.C., Perticipation of endodermal epithelial cells on the synthesis of plasma LDL and HDL in the chick yolk sac. Microscopy Research And Technique, 35: 340-348, 1996
3. Kanai, M., Murata, Y., Mabuchi, Y., Kawahashi, N., Tanaka, M., Ogawa, T., Doi, M., Soji, T., and Herbert, D.C., In vivo uptake of lecithin-coated polystyrene beads by rat hepatocytes and sinusoidal endothelial cells. Anat. Rec., 244:175-181, 1996
4. Kurono, C., Intercellular communication within the rat anterior pituitary gland:VI. Development of gap junctions between folliculo-stellate cells under the influence of ovariectomy and sex steroids in the female rat. Anat. Rec., 244:366-373, 1996
研究テーマ
1）複合糖質の組織細胞化学的研究
実験動物における正常ならびに疾病状態にある諸器官を使用して、その組織細胞に含まれるプロテオグリカンや糖蛋白質などの複合糖質の組織細胞化学的研究（組織細胞化学的検出法の開発、組織生理学的機能の解明）を行っている。
2）結合組織の組織細胞学的ならびに組織細胞化学的研究
結合組織中にみられる諸構成要素（固定細胞と自由細胞、膠原、細網、弾性の三種の線維、プロテオグリカンや糖蛋白質などの無定形基質など）の組織生理学的機能を解明するため、組織細胞学的ならびに組織細胞化学的方法を用いて検索している。
3）免疫組織細胞化学的方法の開発とその応用に関する研究
コロイド金標識プローブを使用し、標識コロイド金に物理現像を行って抗原の局在を可視化する方法の開発と応用に取り組んでいる。
4）ロ腔に関連した器官、組織の組織細胞化学的研究
舌、唾液腺、歯芽、ロ腔壁などの口腔に関連した器官・組織に含まれる種々の高分子有機物質（複合糖質、組織抗原、蛋白質など）を組織細胞化学的方法によって検索して、これらの諸器官・組織の組織生理学的機能の解明を行っている。
5）物理現像法による組織細胞化学的研究
従来使用されている組織細胞化学的方法に物理現像法を導入して、検出不可能であった微量の物質の局在と性質を光顕および電顕組織細胞化学的に検出する方法の開発に取り組んでいる。
6）実験糖尿病における Melatonin 投与の影響に関する研究
諸種の Free radical に対する Scavenger として働く Melatonin の投与が、Alloxan などの催糖尿病薬によって誘発される実験糖尿病においてどのような影響を及ぼすかについて研究している。
1．Fujimori，O., Ueda，T., and Yamada，K., A double protein A-gold-silver staining method using one step development for light microscopy. Acta Histochem．Cytochem., 29:1-6，1996
2．Ueda，H., Fujimori，O., and Abe，M., Histochemical analysis of acidic glycoconjugates in the endothelium lining the splenic blood vessels in the rat．Arch．Histol．Cytol., 59:389-397，1996
3．Katada，E., Mitake，S., Matsukawa，N., Otsuka，Y., Tsugu，Y., Fujimori，0., and Ojika，K., Distribution of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide（HCNP) -like immunoreactivity in organs and tissues of young Wistar rats．Histochem．Cell Biol., 105:43-51，1996
4．Reiter，R.J., Oh，C.S., and Fujimori，0., Melatonin．Its intracellular and genomic actions．Trends in Endocrinol．Metabolism., 7:22-27，1996
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3. Onizuka, K., Fukuda, A., Kunimatsu, M., Kumazaki, M., Sasaki, M., Takaku, A., and Nishino, H., Early cytopathic features in rat ischemia model and reconstruction by neural graft. Exp. Neurol., 137:324-332, 1996
4. Inoue, K., Fujimoto, I., Fukuda, A., and Nishino, H., Microtubule-associated protein 2 expressing COS7 cells are resistant to argyrophilia in oxgen and glucose free condition. Exp. Neurol., 137:350-356, 1996
5. Shimano, Y., Fukuda, A., Fujimoto, I., Hida, H., Nakajima, K., Okabe, A., and Nishino, H., Tissue extract from dopamine-depleted striatum enhances differentiation of cultured striatal type-1 astrocytes. Neurosci. Lett., 205:193-196, 1996
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3. Kato, T., Hasegawa, R., Nakae, D., Hirose, M., Yaono, M., Cui, L., Koboyashi, Y., Konishi, Y., Ito, N., and Shirai, T., Dose-dependent induction of 8-hydroxyguanine and preneoplastic foci in rat liver by a food-derived carcinogen, 2-amino-3, 8-dimethylimidazo [4,5-f] quinoxaline, at low dose levels. Jpn. J. Cancer Res., 87: 127-133, 1996
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8. Kimura, J., Takahashi, S., Ogiso, T., Yoshida, Y., Akagi, K., Hasegwa, R., Kurata, M., Hirose, M., and Shirai, T., Lack of chemoprevention effects of the monoterpene d-Limonene in a Rat multi-organ carcinogenesis. Jpn. J. Cancer Res., 87:589-594, 1996
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13. Imaida, K., Hagiwara, A., Yada, H., Masui, T., Hasegawa, R., Hirose, M., Sugimura, T., Ito, N., and Shirai, T., Dose-dependent induction of mammary carcinomas in female sparague-dawley rats with 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine. Jpn. J. Cancer Res., 87:1116-1120, 1996
14. Hashimoto, Y., Asamoto, M., Futakuchi, M., Okamura, T., Kohri, K., and Shirai, T., Immunohistochemicl demonstration of p53 preneoplastic and neoplastic lesions of the human urinary bladder. Journal of Urologic Patholgoy, 5:21-27, 1996
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16. Nakanishi, H., Takeuchi, S., Kato, K., Shimizu, S., Kobayashi, K., Tatematsu, M., and Shirai, T., Establishment and characterization of three androgen-independent, metastatic carcinoma cell lines from 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl-induced prostatic tumors in F344 rats. Jpn. J. Cancer Res., 87:1218-1226, 1996
17. Kobayashi, K., Nakanishi, H., Inada, K., Fujimitsu, Y., Yamachika, T., Shirai, T., and Tatematsu, M., Growth characteristics in the initial stage of micrometastasis formation by bacterial lacZ gene-tagged rat prostatic adenocarcinoma cells. Jpn. J. Cancer Res., 87:1227-1234, 1996
薬理学講座では動物実験施設を使用して次のような研究を行っている。
(1) 本態性高血圧症の病態生理および成因に関する研究
(2) 脳血管の特殊性に関する研究
(3) 平滑筋の β-アドレナリン受容体情報伝達系に関する研究
(4) K＋ チャネル開口薬の研究
1. Asano, M., Kuwako, M., Nomura, Y., Ito, K.M., Ito, K., Uyama, Y., Imaizumi, Y., and Watanabe, M., Possible mechanism of the potent vasoconstrictor actions of ryanodine on femoral arteries from spontaneously hypertensive rats. Br. J. Pharmacol., 118:1019-1027, 1996
2. Ohashi, T., Hashimoto, S., Morikawa, K., Kato, H., Ito, Y., Asano, M.,and Azuma, H., Potent inhibition of spontaneous rhythmic contraction by a novel β２-adrenoceptor agonist, HSR-81, in pregnant rat uterus. Eur. J. Pharmacol., 307: 315-322, 1996
3. Asano, M., Kuwako, M., Nomura, Y., Suzuki, Y., Shibuya, M., Sugita, K., and Ito, K., Possible mechanism of the potent vasoconstrictor responses to ryanodine in dog cerebral arteries. Eur. J. Pharmacol., 311:53-60, 1996
4. Nomura, Y., Asano, M., Ito, K., Uyama, Y., Imaizumi, Y., and Watanabe, M., Superficial sarcoplasmic reticulum calcium buffering of resting, voltage-dependent Ca＋＋ influx in rat femoral arterial smooth muscle. J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 830-837, 1996
法医学講座では以下に概説する如く、心臓性突然死、覚醒剤中毒、アポトーシス、アルコール性心筋症などを中心に研究活動を行っている。
１．覚醒剤による心室ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）の発現
心臓は血液を全身に送る一方で、ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を分泌することによって体液電解質および血圧の調節に重要な働きをしている。我々は、現在までの実験でメタンフェタミンを投与したラットの心臓における心室ＡＮＰの発現を免疫組織化学的に確認し、さらに、ラット培養心筋細胞を用いた実験でもメタンフェタミンによる心室ＡＮＰの発現を確認した。
２．ラット培養心筋細胞における虚血傷害
虚血性細胞死の原因としてＡＴＰの涸渇と細胞内カルシウムの過剰負荷が重要視されているが、その機構については未だ不明な部分が多い。我々は、ラットの心筋細胞を低酸素状態で培養し、漏出するＣＰＫ（Creatine phosphokinase）や細胞の形態学的変化などを観察・検討し、低酸素状態での培養が虚血障害の優れた実験モデルであることを確認した。
３．覚醒剤によるアポトーシスの誘導
覚醒剤常用者の急死の原因として、過高熱、代謝性アシドーシス、逆耐性、hypersensitivity、心臓死などが報告されている。我々はこの死因に覚醒剤によって誘導されるアポトーシスが関与しているのではないかと考えており、既にメタンフェタミンを投与したラットの多くの器官でアポトーシスが誘導されることを確認した。
４．ヘモグロビンの酸素親和性に及ぼす覚醒剤の影響
覚醒剤中毒の死亡例に心筋細胞の壊死、断裂やコントラクションバンド、心内膜側の繊維化が多く認められることが報告されており、このような心病変の発生機序の一つに低酸素症が考えられている。我々は覚醒剤がヘモグロビンと結合し、その酸素親和性を高める結果、動脈血が末梢組織で酸素を十分に解離しないまま血液循環されているのではないかと考え、実験を進めている。
５．パラコートの成熟ラット培養心筋細胞に及ぼす影響
農薬として広く使用されているパラコートは、その入手のし易さ故に以前から自殺目的での使用が多い。その作用は肺への慢性的なものが主であるが、時に突然死する例があり、心臓への急性毒性も疑われる。我々は成熟ラットから心臓を摘出し、酵素で処理することにより単離心室心筋細胞を得、それを用いて in vitro でのパラコート投与時の細胞形態の変化を観察し、併せて細胞障害のめやすとなる漏出物質の測定を行っている
６．アルコール性心筋症の発生機序に関する研究
社会の高度文明化に伴い、アルコールの需要は高まるばかりであり、その依存者の増加と臓器障害は大きな社会問題となっている。多量の飲酒により心筋代謝が障害され、心筋機能が抑制されることはよく知られているが、その発症機序については、1）心筋細胞に対するアルコールの直接毒性、2）アルコール代謝産物による間接毒性、3）カテコールアミン分泌促進を介する高血圧ならびに血小板凝集亢進に基づく心内膜血栓形成、心内膜心筋硬化症、4）生体防御機構低下による心筋炎の合併、5）アルコールによる微小血管障害に起因する心筋の慢性低酸素症など種々の機構が考えられているが、今なお統一見解が得られていないのが現状である。我々は、アルコール代謝産物であるアセトアルデヒドに注目し、その代謝酵素阻害剤などを利用して、アセトアルデヒドのアルコール性心筋症への関与を形態学的及び分析的手法により明らかにすべく動物実験を行っている。
７．妊娠ラットヘの覚醒剤投与における胎仔心毒性の研究
最近、アルコールをはじめとして、種々の薬物依存の母親から出生した子供に奇形等が認められることが報告されている。近来覚醒剤乱用者の数は増加しており、中には出産年齢の女性も含まれる。我々は、ラットを用いて心臓を標的として、妊娠ラットに覚醒剤投与を行い、胎仔心における形態学的変化を確認している。
1. Inoue, H., Iwasa, M., Maeno, Y., Koyama, H., Sato, Y. and Matoba, R., Detection of toluene in an adipoceratous body. Forensic Sci. Int., 78, 119-124, 1996
2. Iwasa, M., Maeno, Y., Inoue, H., Koyama, H. and Matoba, R., Induction of apoptotic cell death in rat thymus and spleen after a bolus injection of methamphetamine. Int. J. Legal Med., 109:23-28, 1996
免疫生物学を中心に、分子レベルで理解するための理論構築とその実証を目指して研究を展開している。
１）HlV感染に対する免疫学的治療法の開発研究。
２）種特異的補体制御膜因子に関する研究。
３）種特異的補体制御膜因子遺伝子を活用しての異種移植拒絶反応制御に関する研究。
３）補体反応を活用して腫瘍免疫応答を促進する方法論に関する研究。
４）アンチセンスペプチドホモロジーボックス理論と、それを用いた蛋白分子の機能制御法の開発に関する研究。
５）アレルギーやショックを制御する塩基性カルボキシペブチダーセに関する研究。
６）中枢神経系における補体反応系の役割に関する研究。
７）中枢神経系疾患に関与すると考えられるウイルスの探索研究。
1. Wu, X., Okada, N., Iwamori, M., and Okada, H., IgM natural antibody against an asialo-oligosaccharide, gangliotetraose (Gg4) sensitizes HIV-infected cells for cytolysis by homologous complement. Int. Immunol., 8:153-158, 1996
2. Koike, C., Kannagi, R., Takuma, Y., Akutsu, F., Hayashi, S., Hiraiwa, N., Kadomatsu, K., Muramatsu, T., Yamakawa, H., Nagai, T., Kobayashi, S., Okada, H., Nakashima, I., Uchida, K., Yokoyama, I., and Takagi, H., Induction of β(1,2) -fucosyltransferase and its effect on β-Gal epitopes in transgenic pig. Xenotransplantation, 3:81-86, 1996
3. Wolf-Levin, R., Aoki, K., Azuma, T., Yagami, Y., and Okada, H., Human pregnancy serum suppress the proliferative response of lymphocytes to autologous PHA-activated T lymphoblasts. Am. J. Reprod. Immunol., 35:63-69, 1996
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1. Sakurada, S., Kato, T., Mashiba, K., Mori, S., and Okamoto, T., Involvement of vascular endothelial growth factor in kaposi's sarcoma associated with acquired immunodeficiency syndrome. Jpn. J. Cancer Res., 87:1143-1152, 1996
胃腸グループ
１．ラット胃，腸管虚血再灌流モデルを用いた粘膜障害の検討。
２．ラット及びモルモット胃，腸管における各種粘膜障害モデルでの補体，補体制御因子の発現の研究。
３．モルモット胃，腸管の平滑筋における電気生理学的活動の研究。
1. Ikai, M., Itoh, M., Joh, T., Yokoyama, Y., Okada, N., and Okada, H., Complement plays an essential role in shock following intestinal ischaemia in rats. Clin. Exp. Immunol., 106:156-159, 1996
1．Katada，E., Mitake，S., Matsukawa，N.，Otsuka，Y.，Tsugu，Y.，Fujimori，0. and Ojika，K., Distribution of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP) -like immunoreactivity in the centralnervous system of the rat．Histchem．Cel Biol.， 105:43-51，1996
2．Mitake，S., Ojika，K., Katada，E., Otsuka，Y.，Matsukawa，N．and Fujimori，O., Distribution of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP）immunoreactivity in the central nervous system of the rat．Brain Res., 706:57-70， 1996
3．Otsuka，Y．and Ojika，K., Demonstration and characterization of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP）processing enzyme activity in rat hippocampus．Neurochem．Res., 2１：369-376，1996
4．Taiji，M., Tohdoh，N. and Ojika，K., Neuronal expression of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP)-precursor mRNA in rat brain. J．Neurosci．Res. 45:202-215，1996
5．Ojika，K., Ueki，Y.，Mitake，S.，Tsugu，Y., Otsuka，Y．and Katada，E., Demonstration of biological activity of peptide fragments related to human and rat hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP). Neurosci．Lett., 215:127-130，1996
6．Mitake，S.，Katada，E.，Otsuka，Y.，Matsukawa，N., Iwase，T., Tsugu，Y., Fujimori， O. and Ojika K., Possible implication of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP)-related components in Hirano body formation．Neuropathol. Appl. Neurobiol.，22:440-445，1996
7．片田栄一、三竹重久、小鹿幸生：抗 HCNP 抗体によるラット末梢自律神経系の免疫電顕的検討。神経化学、35(3):484-485，1996
8．松川則之、小鹿幸生、片田栄一、岡田秀親、東藤直樹、山本孝之、上田龍三：マウスにおける海馬由来神経刺激因子の遺伝子発現量の検討。神経化学、35(3):486-487，1996
9．大塚康史、小鹿孝生：Hippocampal cholinergic neurostimulatign peptide (HCNP） processing enzyme の精製。神経化学、35(3):488-489，1996
10．小鹿孝生、継泰城、大塚康史：Deacetylated hippocampal cholinergicneurostimulating peptide（free HCNP）の NMDA 受容体刺激を介する分泌。神経化学、35(3):490-491，1996
現在、当講座で進行している実験動物を用いた研究テーマは以下のとうりである。
消化器グループ
１．ラット急性膵炎モデルにおける ONO-3403 の効果
２．ハムスター実験的膵癌モデルにおける ONO-3403 の効果
３．ラット急性膵炎モデルにおける脂肪乳剤の影響
４．CAT gene の in vivo transfection の検討
５．Differential Display 法によるヒト膵癌細胞株における肝転移促進、抑制遺伝子の検索
６．Carboplatin 封入 α‐リン酸三カルシウム（α-TCP）の癌性腹膜炎に対する効果
７．家兎肝転移モデルにおけるリポソーム化エピルビシン肝動注・門注投与の効果
小児・移植グループ
１．ラット肝移植実験
２．免疫抑制蛋白のアッセイ系の確立実験
３．ラット癌末期における免疫抑制状態の検討
４．ラット肝虚血再潅流障害におけるエンドセリンの検討
心臓血管グループ
１．単離肺潅流モデルによる肺高血圧症の実験
２．オルプリノンの幼若心筋に対する効果
３．カルパインインヒビターの心筋保護効果
1．鵜飼知彦：心筋虚血および再潅流障害におけるカルシウム依存性システインプロテアーゼ （カルパイン）の動態解析。名市大医誌、47：155-168，1996
2．早川哲史：ヒトおよぴラットにおける carboxypeptidase R（CPR）の動態一 CPR の測定法および重症炎症性疾患における検討。名市大医誌、47：169-183，1996
現在実験動物研究教育センターの研究活動は、１）疾患モデル動物の遺伝子解析、２）疾患モデル動物を用いた動物実験レベルでの遺伝子治療、３）神経内分泌系と免疫系とのクロストーク、について行っている。
１．疾患モデル動物の遺伝子解析
遺伝性疾患を有する実験動物の原因遺伝子を同定することは、新しい重要な機能遺伝子を同定できる可能性を秘めている。更に、ヒトにおいて同様の疾患がある場合には、ヒトの遺伝病原因遺伝子の同定へも繋がり、後の遺伝子治療の為のモデル動物の提供にも繋がる。そういった観点から、現在、マウス、ラット、イヌ等の遺伝性疾患原因遺伝子の同定を試みている。これまでに得られた成果は以下の如くである。
(1) 肝炎・肝癌を自然発症するＬＥＣラットの原因遺伝子がヒトウィルソン病の原因遺伝子と同じであることを明らかにした。
(2) ヒトヒルシュスプルング病のモデル動物である aganglionosis ラットの病態原因遺伝子がエンドセリンタイプＢレセプター遺伝子であることを明らかにした。
２．疾患モデル動物を用いた動物実験レベルでの遺伝子治療
ヒトのウィルソン病の遺伝子治療の前段階として、ＬＥＣラットを用いた動物実験レベルでの遺伝子治療法についての研究を行っている。
３．神経内分泌系と免疫系とのクロストーク
近年免疫系は神経内分泌系に制御されたり、今まで神経ペプチドやホルモンとして知られてきたものをサイトカインとして用いていることが明らかになってきた。一方中枢神経系も免疫系のフィードバックを受けたり、神経栄養因子として今まで免疫系サイトカインとして知られてきたペプチドを利用していることも明らかとなってきた。これらのことより神経内分泌系と免疫系とは互いにクロストークしていると考えられるようになってきている。我々は多数の候補の中から、血管作働性ホルモンである、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エンドセリン（ＥＴ）、vasoactive intestinal peptide （ＶＩＰ）、及び pituitary adenylate cyclase activating peptide （ＰＡＣＡＰ）の免疫系への関与について研究している。これまでに、これらペプチドのレセプターが骨髄間質細胞上に存在し、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６の産生を増強させていることを明らかにした。
1. Sakai, T., Agui, T., Muramatsu, Y., Yamada, T., Hisaeda, H., Himeno, K., and Matsumoto, K., Function of CD4 molecules in LEC rat thymocytes. J. Vet. Med. Sci., 57:1125-1127, 1996
2. Shim, G.-J., Ozaki, T., and Agui, T., Abnormal splicing of the endothelin type B receptor mRNA in the aganglionosis rat. Nagoya Med. J., 40:193-201, 1996