カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ の自己燐酸化部位の、燐酸化ペプチドに対する抗体を用いた研究が行われ、これらの抗体作成は動物実験施設において家兎を用いて行われた。
現在進行中の主なプロジェクトは、家兎血漿コレステリルエステル転送蛋白質に対するモノクローナル抗体の生産である。我々が作成した三種類のモノクローナル抗体（２－８Ｇ，３－９Ｆ，１４－８Ｈ）はそれぞれ特徴的な性質を備えている。２－８Ｇはコレステリルエステル（ＣＥ）とトリグリセリド（ＴＧ）の二つの基質の転送を両方とも阻害するがヒト転送蛋白との交叉反応は認められない。３－９Ｆは同じく両基質の転送を阻害し、ヒト転送蛋白に対しても同様の阻害活性を有する。最後の１４－８ＨはＴＧ転送阻害のみに特異的で、ＣＥ転送活性を抑制しない。またこの抗体はヒト転送蛋白に対しても同様の基質特異的阻害効果を持つ。これらの抗体産生ハイブリドーマは現在マウス服空内で増殖させられており、これらを用いて転送蛋白質の構造、機能および生理的反応についての研究が計画されている。
1. Okayama, N., Itoh, M., Joh, T., Miyamoto, T., Takeuchi, T., Suzuki, T., Moriyama, A., and Kato, T., Mediation of pepsinogen secretion from guinea pig chief cells by Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ. Biochim. Biophys. Acta., 1268:123-129, 1995
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9. Onizuka, K., Kunimatsu, M., Ozaki, Y., Muramatsu, K., Sasaki, M., and Nishino, H., Distribution of-calpain proenzyme in the brain and other neural tissues in the rat. Brain Res., 697:179-186, 1995
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14. Yaono, M., Hasegawa, R., Kato, K., Kimura, J., Lin, C., Tada, M., and Shirai, T., Immunohistochemical demonstration of 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl DNA adduct formation in various organs of Syrian golden hamsters. Cancer Lett., 98:145-149, 1995
法医学講座では以下に概説する如く、心臓性突然死、覚醒剤中毒、アポトーシス、アルコール性心筋症などを中心に研究活動を行っている。
１．覚醒剤による心室ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）の発現
心臓は血液を全身に送る一方で、ナトリウム利尿ペプチドを分泌することによって、体液電解質および血圧の調節に重要な働きをしている。我々は、現在までの実験でメタンフェタミンを投与したラットの心臓における心室ＡＮＰの発現を免疫組織化学的に確認し、さらに、ラット培養心筋細胞を用いた実験でもメタンフェタミンによる心室ＡＮＰの発現を確認した。
２．ラット培養心筋細胞における虚血障害
虚血性細胞死の原因としてＡＴＰの涸渇と細胞内カルシウムの過剰負荷が重要視されているが、その機構については未だ不明な部分が多い。我々は、ラットの心筋細胞を低酸素状態で培養し、漏出するＣＰＫ（Creatine phosphokinase）や細胞の形態学的変化等を観察・検討し、低酸素状態での培養が虚血障害の優れた実験モデルであることを確認した。
３．覚醒剤によるアポトーシスの誘導
覚醒剤常用者の急死の原因として、過高熱、代謝性アシドーシス、逆耐性、hypersensitivity、心臓死などが報告されている。我々はこの死因に覚醒剤によって誘導されるアポトーシスが関与しているのではないかと考えており、既にメタンフェタミンを投与したラットの多くの器官でアポトーシスが誘導されることを確認した。
４．ヘモグロビンの酸素親和性に及ぼす覚醒剤の影響
覚醒剤中毒の死亡例に心筋細胞の壊死、断裂やコントラクションバンド、心内膜側の繊維化が多く認められることが報告されており、このような心病変の発生機序の一つに低酸素症が考えられている。我々は覚醒剤がヘモグロビンと結合し、その酸素親和性を高める結果、動脈血が末梢組織で酸素を十分に解離しないまま血液循環されているのではないかと考え、実験を進めている。
５．アルコール性心筋症の発症機序に関する研究
社会の高度文明化に伴い、アルコールの需要は高まるばかりであり、その依存者の増加と臓器障害は大きな社会的問題となっている。多量の飲酒により心筋代謝が障害され、心筋機能が抑制されることはよく知られているが、その発症機序は今なお統一見解が得られていない。我々はアルコール代謝産物であるアセトアルデヒドに注目し、その代謝酵素阻害剤などを利用して、アセトアルデヒドのアルコール性心筋症への関与を形態学的及び生化学的手法により明らかにするべく動物実験を開始している。
1. 的場梁次、小山宏義、佐藤友紀、岩佐峰雄、前野善孝、井上博之、河野朗久、土持師。心筋 症類似病変 －特に中毒性心筋症について－。法医病理、1:119-126, 1995
2. 井上博之、前野善孝、岩佐峰雄、門間純、的場梁次。死ろう化死体から検出されたトルエンとその法中毒学的意義。法中毒、13:146-147, 1995
１）免疫反応における液性因子の要である補体反応系の生体内における役割についての更なる解明を推進している。我々はヒトにおける種特異的補体制御膜因子群の発見およびその解析を進めてきたが、さらに動物実験モデルによる詳細な解析を行うためにラットおよびモルモットの制御膜因子である５Ｉ２抗原および＃４４抗原を新たに見出し解析同定を進めている。その結果これらは各々ラットＣｒｒｙおよびモルモットＤＡＦであることが判明した。これらはいずれも補体第三成分（Ｃ３）の活性を抑制し正常な細胞や組織での不必要な補体反応が起こらないように機能していると推察される。実際にこれらの動物に各々の機能をブロックできるモノクローナル抗体を投与すると炎症反応や組織障害さらにはショック症状を誘起することが確かめられた。これらは補体制御膜因子不全による病態がＰＮＨを初めとして更に存在するであろうことを示唆している。
２）蛋白分子間あるいは蛋白分子内においてもそのペプチドシークエンスが互いにセンスーアンチセンスの関係にある部分が存在することが知られておりその部分同士の相互作用により蛋白質分子の立体構造や生物活性が成り立っているとの推論のもとにセンスーアンチセンスペプチドを検索するコンピューターソフトシステムを開発しアンチセンスホモロジーボックス（ＡＨＢ）理論を確立した。この手法により見出したエンドセリンレセプターのＡＨＢ由来ペプチドはエンドセリンの生物活性を阻害する事が確かめられた。このことは蛋白分子相互作用によって成り立っている生命体の本質にせまる問題であり医学への限りない応用が期待される。
1. Takahashi, M., Yamada, T., Nakajima, S., Nakajima, K., Yamamoto, T., and Okada, H., The substantia nigra is a major target for neurovirulent influenza A virus. J. Exp. Med., 181:2161-2169, 1995.
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現在、当講座にて実験動物を用いて研究しているテーマは以下のとおりである。
胃腸グループ
１．ラット胃虚血－再灌流モデルを用いた胃粘膜障害の検討。
２．モルモット胃主細胞単層培養系を用いたペプシノーゲン分泌および合成能の検討。
３．モルモット胃平滑筋における電気活動の研究。
胆膵グループ
１．ラット肝灌流モデルを用いた胆汁分泌の研究。
２．ラット培養肝細胞における胆汁酸による肝障害メカニズムの研究。
３．インドメサシン誘発ラット小腸潰瘍における胆汁酸の役割。
４．ラット膵腺胞培養系を用いた膵外分泌能の検討。
肝グループ
１．ラット分離肝細胞を用いた細胞内情報伝達機構の研究。
循環器グループ
１．ラット心筋ランゲルドルフ灌流装置を用いた global ischemia の研究。
２．モルモット心筋表面灌流モデルを用いた、心筋細胞における活動電位の検討。
呼吸器グループ
１．家兎の胸膜炎モデルおよびラット慢性気道感染モデルの作成。
糖尿病グループ
１．ラット膵灌流モデルを用いた、インスリン分泌における遊離脂肪酸の役割。
1. 石川 進、伊藤 誠、横山善文、城 卓志、岡山直司、春日井邦夫、黒川 隆、猪飼昌弘、今枝憲郎、片岡洋望、武内俊彦。虚血－再灌流胃粘膜障害の成因における mast cell の 関与。Ulcer Research, 22:254-257, 1995
2. Okayama, N., Itoh, M., Joh, T., Miyamato, T., Takeuch, T., Moriyama, A., and Kato, T., Mediation of pepsinogen secretion from guinea pig chief cells by Ca２＋/calmodulin-dependent protein kinase 2. Biochim. Biophys. Acta., 1268:123-129, 1995
3. Okayama, N., Itoh, M., Joh, T., Miyamato, T., Takeuch, T., Moriyama, A., and Kato, T., Effects of dibutyryl guanosine 3', 5'-cyclic monophosphate and sodium nitroprusside in pepsinogen secretion from guinea pig chief cells with respect to intracellular Ca２＋. Biochim. Biophys. Acta., 1268:185-190, 1995
我々は記憶関連系として重要な脳内中隔核－海馬系のコリン作動性神経に於けるアセチルコリン合成酵素の発現を誘導する新規ペプチドをラット海馬組織より精製し、構造を決定した。このペプチドを Hippocampal Cholinergic Neurostimulating peptide (HCNP) と命名し、その作用について報告してきた。HCNP の代謝異常とヒトの変性型痴呆疾患との関連が明らかにされたので、現在ラット脳内の加齢による変動を RIA、免疫組織化学、in situ hybridization などにより研究を行っている。また、加齢促進マウス（SAM）を用い、その記憶障害の発症機序との関係についても研究を遂行中である。
1. Ojika, K., Katada, E., Tohdoh, N., Mitake, S., Otsuka, Y., Matsukawa, N., and Tsugu, Y., Demonstration of deacetylated hippocampal cholinergic neurostimulating peptide and its precursor protein in rat tissues. Brain Res., 701:19-27, 1995
1. Kamiya, Y., Ito, J., Fujii, T., Horie, K., Kawaguchi, M., Hori, R., Sakuma, N., and Fujinami, T., In vitro and in vivo effects of somatostatin on the growth of A431 cells. Horm. Metab. Res., 27:179-181, 1995
2. Sato, T., Ascorbic acid protects low density lipoprotein against peroxidation. Nagoya Med. J., 40:75-84, 1995
１９９５年度に行った動物を用いた研究
１．新しいプロテアーゼインヒビター経口投与の膵に対する作用の検討
２．αＴＣＰ－ＣＢＤＣＡによる癌性腹膜炎の治療
３．ブタを用いた肝移植実験
1. 山守暢子。胆汁分泌からみた保存肝のviabilityに関する研究。名市大医誌、46:113-129， 1995
2. 久田正純。メチシリン耐性Staphylococcus aureus (MRSA)腸炎に関する実験的検討－特に点鼻接種MRSAのマウス盲腸内での増殖について－。名市大医誌、46:39-49，1995
3. 久田正純、真辺忠夫、加藤直子、小此木研二。マウスにおける点鼻接種メチシリン耐性Staphylococcus aureus (MRSA)の盲腸への移行・増殖におよぼす諸因子の影響。日本化学療法学会雑誌、43:193-199, 1995
4. Mohri, N., Mizuno, I., Manabe, T., Terada, J., Akamo, Y., Yamamoto, T., Kobayashi, K., Yotsuyanagi, T., Nagata, M., Aoki, H., Nakamura, S., Intraperitoneal administration of carboplatin-loaded hydroxyapatite particles in rats bearing AH130 carcinomatous peritonitis. 1st International Gastric Cancer Congress (Eds. Nishi, M., Sugano, H., Takahashi, T.,) pp.1647-1651, 1995
5. Takeyama, H., Yotsuyanagi, T., Mizuno, I., Yasui, T., Ishikawa, M., Akamo, Y., Kobayashi, K., Mohri, N., Terada, J., Nagata, M., Manabe, T., Antitumor effect of liposome-entrapped carboplatin (Lipo-CBDCA) after intraperitoneal administration in rats and a case study. 1st International Gastric Cancer Congress (Eds. Nishi, M., Sugano, H., Takahashi, T.,) pp.1587-1592, 1995
胸部グル－プ
１．気管および分岐部再建
２．肺移植
３．慢性肺気腫に対する外科的治療
４．気管・気管支軟化症モデル作成
5．胸腺免疫
消化器グループ
１．小腸阻血灌流障害および多臓器障害
２．侵襲期の消化管吸収
３．消化管免疫
以上を代表的テーマとして動物実験を行っている。
1. 横地 隆、気管分岐部再建方法の実験的研究。名市大医誌、46:1-15, 1995
2. 斉藤雄史、胸腺摘出、胸腺移植の発癌および腫瘍転移に及ぼす影響についての実験的研究。名市大医誌、46:17-37, 1995
3. 篠田憲幸、胃全摘術再建法としての横行結腸間置術に関する臨床的、実験的研究。名市大医誌、46:187-203, 1995
4. 坂上充志、ラット腸管微細血流動態に及ぼす水浸拘束ストレスの影響に関する実験的研究。名市大医誌、46:205-215, 1995
白色家兎を実験動物として、低温下で眼手術を行ったときの眼組織に及ぼす影響について研究してきた。現在は、様々の温度の眼内灌流液を用いて硝子体手術を行ったときの眼組織に及ぼす影響を生理学的、生化学的および組織学的に比較検討し、最適な灌流温度を追求している。
1. Tamai, K., Majima, A., Yan, C., Effects of local hypothermia on uveal blood flow and postoperative inflammation in vitrectomy. Jpn. J. Ophthalmol., 39:43-48, 1995
2. 玉井一司、馬嶋昭生、低温下硝子体手術の出血抑制効果。日本眼科紀要、46:38-42, 1995
現在動物実験施設の研究活動は、１）疾患モデル動物の遺伝子解析、２）疾患モデル動物を用いた動物実験レベルでの遺伝子治療、３）神経内分泌系と免疫系とのクロストーク、について行っている。
１）疾患モデル動物の遺伝子解析
遺伝性疾患を有する実験動物の原因遺伝子を同定することは、新しい遺伝子を同定できる可能性を秘めている。更に、ヒトにおいて同様の疾患がある場合には、ヒトの遺伝病原因遺伝子の同定へも繋がり、後の遺伝子治療の為のモデル動物の提供にも繋がる。そういった観点から、現在、マウス、ラット、イヌ等の遺伝性疾患原因遺伝子の同定を試みている。
２）疾患モデル動物を用いた動物実験レベルでの遺伝子治療
肝炎・肝癌を自然発症するＬＥＣラットの原因遺伝子がヒトのウィルソン病原因遺伝子と同一のものであることを明らかにした。そこで現在はヒトのウィルソン病の遺伝子治療の前段階として、ＬＥＣラットを用いた動物実験レベルでの遺伝子治療法について研究を行っている。
３）神経内分泌系と免疫系とのクロストーク
近年免疫系は神経内分泌系に制御されたり、今まで神経ペプチドやホルモンとして知られてきたものをサイトカインとして用いていることが明らかになってきた。一方中枢神経系も免疫系のフィードバックを受けたり、神経栄養因子として今まで免疫系サイトカインとして知られてきたペプチドを利用していることも明らかとなってきた。これらのことより神経内分泌系と免疫系とは互いにクロストークしていると考えられるようになってきている。我々は多数の候補の中から、血管作働性ホルモンである、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エンドセリン（ＥＴ）、vasoactive intestinal peptide （ＶＩＰ）、及び pituitary adenylate cyclase activating peptide （ＰＡＣＡＰ）の免疫系への関与について研究している。これまでに、これらペプチドのレセプターが骨髄間質細胞上に存在し、骨髄間質細胞におけるＩＬ－６の産生を増強させていることを明らかにした。
1. Xin, X., Cai, Y., Matsumoto, K., and Agui, T., Endothelin-induced interleukin-6 production by rat aortic endothelial cells. Endocrinology, 136:132-137, 1995
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