機能解剖学

下垂体前葉ホルモンの分泌調節には下垂体門脈系を通じた分泌刺激ホルモンによる制御が主体であると考えられてきた。しかし、近年ギャップジャンクションで機能的合胞体を形成した濾胞星細胞が各種ホルモンの放出制御及びホルモン分泌細胞の栄養維持作用を持っている可能性が見出され注目を集めている。我々は、各種の組織学的手段を用いた研究結果から下垂体内分泌系への各種の作用発現がギャップジャンクションで機能的合胞体を形成した濾胞星細胞を介して行われている可能性に注目して研究している。現在、我々はレプチン受容体遺伝子異常症を呈する遺伝性肥満ラットZucker(fa/fa)に見出されるレプチンの機能不全を原因とすると思われる濾胞星細胞間のギャップジャンクションの形成不全と各種下垂体ホルモンの分泌異常を治療する方法について、検討している。

  1. Sakuma E, Wada I, Otsuka T, Wakabayashi K, Ito K, Soji T, Herbert DC. Involvement of the adrenal glands and testis in gap junction formation via testosterone within the male rat anterior pituitary gland. Microsc Res Tech. 2012 75(12):1632-8.

病態生化学（旧：生物化学）

現代日本人の最も高い死因は心血管疾患であり、その中でもアテローム性動脈硬化疾患は生活習慣とも大きく関連があることが知られている。LCATは血漿リポタンパク質上でコレステロールのエステル化を担うPLA2であり、低HDL血症の原因遺伝子として最も高い頻度で観察されている。現在米国NIHではヒトLCAT薬剤を投与することでHDLを上昇させる治験が検討されている。広く使用されているスタチン類では治療できないタイプの脂質異常症を改善することが期待されている。

現在進行中のプロジェクトは、
  1. 新規マウス血漿Apolipoprotein A-I画分のコレステロール搬出能の検討
  2. I型糖尿病モデルマウスを用いた高血糖によるHDL産生低下機構の解明
  3. ABCA1、ABCA7、LCAT、ABCG1、SR-BI欠損マウスを用いたHDLコレステロール代謝平衡の検討
  4. 低HDL血症モデルマウスを用いたステロイド産応答について

【2012年原著】
  1. Yokoyama S, Arakawa R, Wu CA, Iwamoto N, Lu R, Tsujita M, Abe-Dohmae S. Calpain-mediated ABCA1 degradation: post-translational regulation of ABCA1 for HDL biogenesis. Biochim Biophys Acta. (2012) 1821:547-51. PMID: 21835264

細胞生理学

  1. Iqbal J, Tonta MA, Mitsui R, Li Q, Kett M, Li J, Parkington HC, Hashitani H, Lang RJ. Potassium and ANO1/ TMEM16A chloride channel profiles distinguish atypical and typical smooth muscle cells from interstitial cells in the mouse renal pelvis. Br J Pharmacol. 2012;165(7):2389-408.
  2. Wilkinson L, Kurniawan ND, Phua YL, Nguyen MJ, Li J, Galloway GJ, Hashitani H, Lang RJ, Little MH. Association between congenital defects in papillary outgrowth and functional obstruction in Crim1 mutant mice. J Pathol. 2012;227(4):499-510.
  3. Hashitani H, Mitsui R, Shimizu Y, Higashi R, Nakamura K. Functional and morphological properties of pericytes in suburothelial venules of the mouse bladder. Br J Pharmacol. 2012;167(8):1723-36.

実験病態病理学

実験病態病理学では、主に前立腺癌・乳癌・肝癌を中心に発がん過程から転移に至る多段階発がんメカニズムの解析および多種多様な因子の発がん修飾作用を追究している。また環境中の化学物質などのヒトへの健康に対する影響を評価するリスクアセスメントや食品中に含まれる成分のがん予防効果の検討に関する研究を実施している。

  1. Pitchakarn, P., Suzuki, S., Ogawa, K., Pompimon, W., Takahashi, S., Asamoto, M., Limtrakul, P., Shirai, T.: Kuguacin J, a triterpeniod from Momordica charantia leaf, modulates the progression of androgen-independent human prostate cancer cell line, PC3. Food Chem Toxicol., 50: 840-847, 2012.
  2. Ogawa, K., Pitchakarn, P., Suzuki, S., Chewonarin, T., Tang, M., Takahashi, S., Naiki-Ito, A., Sato, S., Takahashi, S., Asamoto, M., Shirai, T.: Silencing of connexin 43 suppresses invasion, migration and lung metastasis of rat hepatocellular carcinoma cells. Cancer Sci., 103: 860-867, 2012.
  3. Naiki, T., Asamoto, M., Toyoda-Hokaiwado, N., Naiki-Ito, A., Tozawa, K., Kohri, K., Takahashi, S., Shirai, T.: Organ Specific Gst-pi expression of the metastatic androgen independent prostate cancer cells in nude mice. Prostate, 72: 533-541, 2012.
  4. Sato S, Takahashi S, Asamoto M, Nakanishi M, Wakita T, Ogura Y, Yatabe Y, Shirai T.: Histone H1 expression in human prostate cancer tissues and cell lines. Pathol Int., 62: 84-92. 2012
  5. Shibata, M. A., Khan, I. A., Iinuma, M., Shirai, T.: Natural Products for Medicine. J Biomed Biotechnol., 2012: 2012.
  6. Naiki-Ito, A., Kato, H., Asamoto, M., Naiki, T., Shirai, T.: Age-dependent carcinogenic susceptibility in rat liver is related to potential of gap junctional intercellular communication. Toxicol Pathol., 40: 715-721, 2012.
  7. Takahashi, S., Uemura, H., Seeni, A., Tang, M., Komiya, M., Long, N., Ishiguro, H., Kubota, Y., Shirai, T.: Therapeutic targeting of angiotensin II receptor type1 to regulate androgen receptor in prostate cancer. Prostate, 72: 1559-1572, 2012.
  8. 佐藤慎哉, 鈴木周五, 内木　綾, 朝元誠人, 煖ｴ　智: 多様な環境下での前立腺癌の増殖におけるヒストンアセチル化の関与. 泌尿器外科, 25: 1609-1611, 2012.
  9. 煖ｴ智, 白井智之: 第６章泌尿生殖系　第３節前立腺　in モデル動物利用マニュアル　疾患モデルの作成と利用　がん. Edited by 中村卓郎, Life-Science Information Center,569-575 2012.

細菌学

  1. The cell envelope-associated protein, LytR, regulates the cysteine protease SpeB in Streptococcus pyogenes. Minami M, Ichikawa M, Ohta M, Hasegawa T. APMIS. 2012 May;120(5):417-26.
  2. Analysis of the pathological lesions of the lung in a mouse model of cutaneous infection with Streptococcus pyogenes. Minami M, Sobue S, Ichihara M, Hasegawa T. Pathol Int. 2012 Feb;62(2):99-104.

分子毒性学

化学物質の毒性のうち、最も重要なものは発がん性の有無です。発がん性の評価に必要な長期発がん性試験を実施するには施設や費用の面で大きな制約があります。試験期間の短縮は費用の削減に大きく貢献します。そこで、遺伝子操作によって発がん期間を短縮させたモデル動物や短期発がん試験法の開発を行っています。これまでに、遺伝子改変ラットを確立し、従来の方法に比べより短期間に発がん性評価が可能な試験法の開発に成功しています。これら遺伝子改変動物や従来の野生型マウス・ラットを用いてナノ材料等の新規物質の発がん性評価法の開発や評価を行っています。

  1. Multi-walled carbon nanotubes translocate into the pleural cavity and induce visceral mesothelial proliferation in rats. Xu J, Futakuchi M, Shimizu H, Alexander DB, Yanagihara K, Fukamachi K, Suzui M, Kanno J, Hirose A, Ogata A, Sakamoto Y, Nakae D, Omori T, Tsuda H. Cancer Sci. 2012;103(12):2045-2050.
  2. Circulating microRNAs in serum of human K-ras oncogene transgenic rats with pancreatic ductal adenocarcinomas. Yabushita S, Fukamachi K, Tanaka H, Sumida K, Deguchi Y, Sukata T, Kawamura S, Uwagawa S, Suzui M, Tsuda H. Pancreas. 2012;41(7):1013-1018.
  3. Dose-dependent mesothelioma induction by intraperitoneal administration of multi-wall carbon nanotubes in p53 heterozygous mice. Takagi A, Hirose A, Futakuchi M, Tsuda H, Kanno J. Cancer Sci. 2012;103(8):1440-1444.
  4. Lactoferrin: an alternative view of its role in human biological fluids. Alexander DB, Iigo M, Yamauchi K, Suzui M, Tsuda H. Biochem Cell Biol. 2012;90(3):279-306.
  5. Lack of promoting effect of titanium dioxide particles on chemically-induced skin carcinogenesis in rats and mice. Sagawa Y, Futakuchi M, Xu J, Fukamachi K, Sakai Y, Ikarashi Y, Nishimura T, Suzui M, Tsuda H, Morita A. J Toxicol Sci. 2012;37(2):317-327.
  6. RAS oncogenic signal upregulates EZH2 in pancreatic cancer. Fujii S, Fukamachi K, Tsuda H, Ito K, Ito Y, Ochiai A. Biochem Biophys Res Commun. 2012;417(3):1074-1079.

腫瘍・免疫内科学

  1. Mori F, Ishida T, Ito A, Sato F, Masaki A, Takino H, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Ueda R, Inagaki H, Iida S. Potent antitumor effects of bevacizumab in a microenvironment-dependent human lymphoma mouse model. Blood Cancer J 2012; 2(4): e67. PMID: 22829969
  2. Ri M, Tashiro E, Oikawa D, Shinjo S, Tokuda M, Yokouchi Y, Narita T, Masaki A, Ito A, Ding J, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Shiotsu Y, Ueda R, Iwawaki T, Imoto M, Iida S. Identification of toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing. Blood Cancer J 2012; 2(7):e79. PMID: 22852048

新生児・小児医学

  1. Pediatr Res. 2012 Dec;72(6):600-5. doi: 10.1038/pr.2012.134. Epub 2012 Oct 5. Endothelin receptor antagonist attenuates oxidative stress in a neonatal sepsis piglet model. Goto T, Hussein MH, Kato S, Daoud GA, Kato T, Sugiura T, Kakita H, Nobata M, Kamei M, Mizuno H, Imai M, Ito T, Kato I, Suzuki S, Okada N, Togari H, Okada H.

加齢・環境皮膚科学

乾癬、アトピー性皮膚炎、尋常性白斑などの皮膚免疫疾患の新しい治療法への貢献を目指し、紫外線による免疫制御機構、皮膚における樹状細胞と制御性T細胞の相互関係の研究などを行っている。

動物を使用した2012年度研究業績
  1. Yamazaki S, Maruyama A, Okada K, Matsumoto M, Morita A, Seya T. Dendritic cells from oral cavity induce Foxp3+ regulatory T cells upon antigen stimulation PLosOne 2012; 7: e51665.

腎・泌尿器科学

腎・泌尿器科学講座では、以下の各分野においてラット・マウスを用いて研究を行っている。
1）尿路結石研究グループ
尿路結石症をメタボリックシンドロームの一病態と捉え、遺伝因子と環境因子の両面から研究を推し進め、尿路結石形成過程における分子機構の解明と治療への応用をめざしている。
2）小児先天異常研究グループ
尿道下裂、停留精巣、逆流性腎症などの疾患の病態解明を通じ、生殖細胞の発生・分化、性分化機構、尿路の発生過程を明らかにすべく研究を行っている。
3）不妊研究グループ
遺伝子導入法を用いた精子形成関連遺伝子の機能解析などの動物実験および臨床研究から、造精機能障害の病態解明をめざして研究を進めている。
4）腫瘍研究グループ
泌尿器癌の制圧を目標として、分子生物学的手法を用いた、膀胱癌の早期診断や分子標的治療、前立腺癌の転移機構の解明、温熱治療への可能性への検討を行っている。
5）排尿研究グループ
前立腺肥大症の細胞増殖機構や過活動膀胱における膀胱興奮性発生機序の解明による効果的かつ効率的な治療をめざした基礎的研究を進めている。

【2012年度業績】
  1. Kamisawa H, Kojima Y, Mizuno K, Imura M, Hayashi Y, Kohri K. Attenuation of spermatogonial stem cell activity in cryptorchid testes. The Journal of Urology, 187:1047-1052, 2012
  2. Moritoki Y, Kojima Y, Mizuno K, Kamisawa H, Kohri K, Hayashi Y. Intratesticular pressure after testicular torsion as a predictor of subsequent spermatogenesis: a rat model. BJU International, 109:466-471, 2012
  3. Niimi K, Yasui T, Hirose M, Hamamoto S, Itoh Y, Okada A, Kubota Y, Kojima Y, Tozawa K, Sasaki S, Hayashi Y, Kohri K. Mitocondrial permeability transition pore opening induces the initial process of renal calcium crystallization. Free Radical Biology & Medicine, 52:1207-1217, 2012
  4. Kurokawa S, Kojima Y, Mizuno K, Kamisawa H, Tozawa K, Kohri K, Hayashi Y. Association of prolactin-induced protein with preputial development of hypospadias. BJU Int, 109: 926-932, 2012
  5. Naiki T, Asamoto M, Toyoda-Hokaiwado N, Naiki-Ito A, Tozawa K, Kohri K, Takahashi S, Shirai T. Organ specific Gst-pi expression of the metastatic androgen independent prostate cancer cells in nude mice. Prostate, 72: 533-541, 2012
  6. Hirose M, Tozawa K, Okada A, Hamamoto S, Higashibata Y, Gao B, Hayashi Y, Shimizu H, Kubota Y, Yasui T, Kohri K. Role of osteopontin in early phase of renal crystal formation: immunohistochemical and microstructural comparisons with osteopontin knock-out mice. Urological Research, 40:121-129, 2012
  7. Taguchi K, Okada A, Yasui T, Kobayashi T, Ando R, Tozawa K, Kohri K. Pioglitazone, a peroxisome proliferator activated receptor γ agonist, decreases renal crystal deposition, oxidative stress and inflammation in hyperoxaluric rats. Journal of Urology, 188:1002-1011, 2012
  8. Kohri K, Yasui T, Okada A, Hirose M, Hamamoto S, Fujii Y, Niimi K, Taguchi K. Biomolecular mechanism of urinary stone formation involving osteopontin. Urological Research, 40:623-637, 2012
  9. 安井　孝周：尿路結石の形成機序における環境要因と遺伝要因からみた病態解明。日本医師会雑誌、140:54、2012
  10. 林　祐太郎、水野　健太郎、黒川　覚史、神沢　英幸、守時　良演、西尾　英紀、小島　祥敬、郡　健二郎：先天性泌尿器科疾患の発生機序の解明―停留精巣と尿道下裂の原因遺伝子の解析―。NAGOYA MEDICAL JOURNAL、52:205-211、2012
  11. 田口　和己：「第27回欧州泌尿器科学会(27th Annual Congress of the EAU)」印象記。臨床泌尿器科、66:520-521、2012
  12. 窪田　泰江、小島　祥敬、佐々木　昌一、濱川　隆、柴田　泰宏、井村　誠、郡　健二郎：過活動膀胱発症における膀胱上皮下KIT陽性間質細胞の意義。排尿障害プラクティス、20:24-31、2012
  13. 梅本　幸裕、岩月　正一郎、佐々木　昌一：造精機能障害の遺伝子治療に向けて。日本医師会雑誌、141:1216、2012

神経内科学

神経内科欧文
  1. Toyoda T, Matsukawa N, Sagisaka T, Uematsu N, Kanamori T, Kato D, Wake H, Hida H, Borlongan CV, Ojika K. Supression of astrocyte lineage of adult hippocampal progenitor cells expressing hippocampal cholinergic neurostimulating peptide precursor in an in vivo ischemic model. Cell Transplant 2012,21(10): 2159-69. PMID 22469272
  2. Kato D, Mitake S, Mizuno M, Kanamori T, Suzuki T, Ojika K, Matsukawa N. Co-localization of hippocampal cholinergic neurostimulating peptide precursor with collapsin response mediator protein-2 at presynaptic terminals in hippocampus. Neurosci Lett 2012, 517(2): 92-7. PMID 22542739

現在進行中の実験
  1. ＨＣＮＰコンディショナルノックアウトマウスの解析
  2. アデノ随伴ベクターによるCreリコンビナーゼ導入を用いた中隔核海馬系コリン制御メカニズムの解析
    3. 行動学的評価から、抗うつ様行動を示すこと、およびタウ蛋白のリン酸化が促進することが明らかになった（現在論文投稿中）
  3. Hippocampal cholinergic neurostimulating peptide (HCNP)トランスジェニックマウスの解析
    4. 電気生理学解析により、ムスカリン受容体の機能亢進を介して海馬における長期増強効果が亢進していることが明らかになった（現在論文投稿中）

病態モデル医学

  1. Shimamoto Y, Sasaki M, Ikadai H, Ishizuka M, Yokoyama N, Igarashi I, Hoshi F, Kitamura H: Down-Regulation of Hepatic Cytochrome P450 3A in Mice Infected with Babesia microti. J. Vet. Med. Sci., 74, 241-5, 2012