機能組織学

経系の外界からの情報収集は内耳、網膜、味蕾、嗅上皮等の感覚器において行われます。それぞれの感覚器は神経の一種ですが、進化の過程で特殊な機能を獲得して分化した器官であり、そこには、電磁波（光）、音波、化学物質、物理的刺激、温度など様々な外的刺激を検出する精巧なセンサー蛋白が発現しています。我々はこれまで感覚器に特異的に発現する、あるいは生体でセンサーとして働く遺伝子のクローニングとその特殊な機能の解析を行ってきました。今年は、膀胱と皮膚の双方に分布する知覚神経に発現する冷覚センサーTRPM8、食道上皮に発現するTRPV4、第３世代抗精神病薬様作用を示す新規物質などについて解析し以下のように報告しました。最近は、聴覚受容に関与する機械的刺激に応答するイオンチャネルの研究を、ノックアウトマウスを用いて行っています。

  1. Ueda T, Ugawa S, Ishida Y, Shimada S. Geissoschizine methyl ether has third-generation antipsychotic-like actions at the dopamine and serotonin receptors.Eur J Pharmacol. 2011, 671(1-3):79-86.
  2. Shikano M, Ueda T, Kamiya T, Ishida Y, Yamada T, Mizushima T, Shimura T, Mizoshita T, Tanida S, Kataoka H, Shimada S, Ugawa S, Joh T. Acid inhibits TRPV4-mediated Ca2+ influx in mouse esophageal epithelial cells. Neurogastroenterol Motil. 2011, 23(11):1020-8, e497.
  3. Kishimoto K, Nishizuka M, Ueda T, Kajita K, Ugawa S, Shimada S, Osada S, Imagawa M. Indispensable role of factor for adipocyte differentiation 104 (fad104) in lung maturation. Exp Cell Res. 2011, 317(15):2110-23.
  4. Ueda T, Shikano M, Kamiya T, Joh T, Ugawa S. The TRPV4 channel is a novel regulator of intracellular Ca2+ in human esophageal epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011, 301(1):G138-47.
  5. Shibata Y, Ugawa S, Imura M, Kubota Y, Ueda T, Kojima Y, Ishida Y, Sasaki S, Hayashi Y, Kohri K, Shimada S. TRPM8-expressing dorsal root ganglion neurons project dichotomizing axons to both skin and bladder in rats. Neuroreport. 2011, 22(2):61-7.

生物化学

現代日本人の最も高い死因は心血管疾患であり、その中でもアテローム性動脈硬化疾患は生活習慣とも大きく関連があることが知られている。昨年の実験動物を用いた研究成果により胆管を経由せず、直接腸管内へ血中コレステロールが排出されるtransintestinal cholesterol efflux（TICE）が明らかにされた。この経路は食事や核内受容体のアゴニストにより大きく変動することから新たなコレステロール排出経路とその調節機構についての検討が欧米を中心に世界中で展開されている。
現在進行中のプロジェクトは、
1）マウスHDL apolipoproteinの2次元電気泳動を用いた解析法の確立。
2）I型糖尿病モデルマウスを用いた高血糖によるHDL産生低下機構の解明
3）ABCA1、ABCA7、ABCG1、SR-BI欠損マウスを用いたHDLコレステロール代謝平衡の検討
4）低HDL血症モデルマウスを用いたステロイド産応答について。

【2011年原著】

  1. Nonomura K, Arai Y, Mitani H, Abe-Dohmae S, Yokoyama S. Insulin down-regulates specific activity of ATP-binding cassette transporter A1 for high density lipoprotein biogenesisthrough its specific phosphorylation. Atherosclerosis. 2011 Jun;216(2):334-41. PMID:21907307.
  2. Tanaka N, Abe-Dohmae S, Iwamoto N, Fitzgerald ML, Yokoyama S. HMG-CoA reductase inhibitors enhance phagocytosis by upregulating ATP-binding cassette transporter A7. Atherosclerosis. 2011 Aug;217(2):407-14. PMID:21762915
  3. Ito J, Nagayasu Y, Kheirollah A, Abe-Dohmae S, Yokoyama S. ApoA-I enhances generation of HDL-like lipoproteins through interaction between ABCA1 and phospholipase Cγ in rat astrocytes. Biochim Biophys Acta. 2011 Dec;1811(12):1062-9. PMID:21402379

細胞生理学

  1. Lam M, Shigemasa Y, Exintaris B, Lang RJ, Hashitani H. Spontaneous Ca2+ signaling of interstitial cells in the guinea pig prostate. J Urol. 2011; 186(6): 2478-86.
  2. Shigemasa Y, Kito Y, Hashitani H, Suzuki H. Factors which determine the duration of follower potentials in longitudinal smooth muscle isolated from the guinea-pig stomach antrum. J Smooth Muscle Res. 2011; 47(3-4): 89-110.
  3. Hashitani H, Takano H, Fujita K, Mitsui R, Suzuki H. Functional properties of suburothelial microvessels in the rat bladder. J Urol. 2011; 185(6) :2382-91.

実験病態病理学

実験病態病理学では、主に前立腺癌・乳癌・肝癌を中心に発がん過程から転移に至る多段階発がんメカニズムの解析および多種多様な因子の発がん修飾作用を追究している。また環境中の化学物質などのヒトへの健康に対する影響を評価するリスクアセスメントや食品中に含まれる成分のがん予防効果の検討に関する研究を実施している。

  1. Tang, M., Ogawa, K., Asamoto, M., Chewonarin, T., Suzuki, S., Tanaka, T., Shirai, T.: Effects of Nobiletin on PhIP-Induced Prostate and Colon Carcinogenesis in F344 Rats. Nutr Cancer, 63(2): 227-33, 2011.
  2. 白井智之, 朝元誠人, 高橋　智: ポリフェノールと前立腺がん. Functional Food, 4: 334-339, 2011.
  3. 高橋　智, 佐藤慎哉, 白井智之: 前立腺癌の化学予防. 日本臨牀, 69: 56-60, 2011.
  4. Miyaki, T., Noriji, S., Shinkai, N., Kusakabe, A., Matsuura, K., Lio, E., Takahashi, S., Yan, G., Ikeda, K., Joh, T.: Pitavastatin inhibits hepatic steatosis and fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis model rats. Hepatol. Res., 41: 375-385, 2011.
  5. 白井智之: 前立腺癌の発生と食事要因-前立腺癌は予防できるか. Foods Food Ingredients J. Jpn., 216(3): 191-193, 2011.
  6. Matsumoto, H., Yakabe, Y., Saito, F., Saito, K., Sumida, K., Sekijima, M., Nakayama, K., Miyaura, H., Otsuka, M., Shirai, T.: New Short Term Prediction Method for Chemical Carcinogenicity by Hepatic Transcript Profiling Following 28-Day Toxicity Tests in Rats. Cancer Informatics, 10: 259-271, 2011.
  7. Suzuki, S., Pitchakarn, P., Takeshita, K., Asamoto, M., Takahashi, S., Sato, S., Shirai, T.: Roles for Rat Hepatocyte Malignant Transforming Factor(HMTF) in Late Stage of Hepatocarcinogenesis. Toxicol Pathol., 39: 1084-1090, 2011.
  8. Takeshita, K., Takahashi, S., Seeni, A., Asamoto, M., Shirai, T.: Hypertension is Positively Associated with Prostate Cancer Development in the TRAP Transgenic Rat Model. Pathology Int.,61：202-209, 2011.
  9. Pitchakarn, P., Suzuki, S., Ogawa, K., Pompimon, W., Takahashi, S., Asamoto, M., Limtrakul, P., Shirai, T.: Induction of G1 arrest and apoptosis in androgen-dependent human prostate cancer by Kuguacin J, a triterpenoid from Momordica charantia leaf. Cancer Lett., 306: 142-150, 2011.
  10. Ogawa, K., Murasaki, T., Sugiura, S., Nakanishi, M., Shirai, T.: Organ differences in the impact of p27(kip1) deficiency on carcinogenesis induced by N-methyl-N-nitrosourea. J Appl Toxcol., 2011.
  11. Sato, S., Takahashi, S., Asamoto, M., Nakanishi, M., Wakita, T., Ogura, Y., Yatabe, Y., Shirai, T.: Histone H1 expression in human prostate cancer tissues and cell lines. Pathol Int., 62: 84-92, 2011.
  12. Rybicki, B. A., Neslund-Dudas, C., Bock, C. H., Nock, N. L., Rundle, A., Jankowski, M., Levin, A. M., Beebe-Dimmer, J., Savera, A. T., Takahashi, S., Shirai, T., Tang, D.: Red wine consumption is inversely associated with 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine-DNA adduct levels in prostate. Cancer Prev Res., 4: 1636-1644, 2011.

細菌学

  1. Analysis of two-component sensor proteins involved in the response to acid stimuli in Streptococcus pyogenes. Ichikawa M, Minami M, Isaka M, Tatsuno I, Hasegawa T. Microbiology. 2011 Nov;157(Pt 11):3187-94. Epub 2011 Aug 26.
  2. Protective effect of hainosankyuto, a traditional Japanese medicine, on Streptococcus pyogenes infection in murine model. Minami M, Ichikawa M, Hata N, Hasegawa T. PLoS One. 2011;6(7):e22188. Epub 2011 Jul 22.
  3. Antimicrobial susceptibility and serotype distribution in perinatal group B Streptococcus isolates--a 1999-2009 multicenter study Wakimoto H, Wakimoto Y, Yano H, Matsubara K, Miyakawa S, Yoshida A, Okuzumi K, Sato H, Sawada K, Yamada Y, Futamura M, Kitagawa M, Sato T, Minami M, Hasegawa T.Kansenshogaku Zasshi. 2011 Mar;85(2):155-60. Japanese.
  4. Variation in M protein production among Streptococcus pyogenes strains according to emm genotype. Matsumoto M, Suzuki M, Hirose K, Hiramatsu R, Minagawa H, Minami M, Tatsuno I, Okamoto A, Ohta M, Hasegawa T. Microbiol Immunol. 2011 Jun;55(6):379-87. doi: 10.1111/j.1348-0421.2011.00329.x

分子毒性学

化学物質の毒性のうち、最も重要なものは発がん性の有無です。発がん性の評価に必要な長期発がん試験を実施するには施設や費用の面で大きな制約があります。試験期間の短縮は費用の削減に大きく貢献します。そこで、遺伝子操作によって発がん期間を短縮させたモデル動物や短期発がん試験法の開発を行っています。これまでに、遺伝子改変ラットを確立し、従来の方法に比べより短期間に発がん性評価が可能な試験法の開発に成功しています。これら遺伝子改変動物や従来の野生型マウス・ラットを用いてナノ材料等の新規物質の発がん性評価法の開発や評価を行っています。

  1. Lack of promoting effect of titanium dioxide particles on ultraviolet B-initiated skin carcinogenesis in rats. Xu J, Sagawa Y, Futakuchi M, Fukamachi K, Alexander DB, Furukawa F, Ikarashi Y, Uchino T, Nishimura T, Morita A, Suzui M, Tsuda H. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1298-302.

消化器・代謝内科学

  1. Mizushima T, Mizoshita T, Sasaki M, Tanida S, Tsukamoto H, Shimura T, Kanematsu T, Kataoka H, Kamiya T, Tsukamoto T, Tatematsu M, Joh T. Lansoprazole induces collagenous colitis in the colon of Mongolian gerbils. Asian Pac J Cancer Prev. 12(10):2759-62, 2011. 2.
  2. Tsukamoto H, Mizoshita T, Sasaki M, Mizushima T, Tanida S, Ozeki K, Hirata Y, Shimura T, Kataoka H, Kamiya T, Nojiri S, Tsukamoto T, Tatematsu M, Joh T. Long-term high-dose proton pump inhibitor administration to Helicobacter pylori-infected Mongolian gerbils enhances neuroendocrine tumor development in the glandular stomach. Asian Pac J Cancer Prev. 12(4):1049-54, 2011.

新生児・小児医学

  1. Tohoku J Exp Med. 2011;223(4):235-41. Edaravone, a hydroxyl radical scavenger, ameliorates the severity of pulmonary hypertension in a porcine model of neonatal sepsis. Yamaguchi S, Hussein MH, Daoud GA, Goto T, Kato S, Kakita H, Mizuno H, Ito T, Fukuda S, Kato I, Suzuki S, Hashimoto T, Togari H. Department of Pediatrics and Neonatology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan.
  2. Pediatr Surg Int. 2011 Jan;27(1):53-60. Elevated inflammatory mediators and pulmonary hypertension after applying an extracorporeal circuit in a neonatal sepsis model. Hussein MH, Daoud GA, Hashimoto T.

腎・泌尿器科学

腎・泌尿器科学講座では、以下の各分野においてラット・マウスを用いて研究を行っている。
1）尿路結石研究グループ
尿路結石症をメタボリックシンドロームの一病態と捉え、遺伝因子と環境因子の両面から研究を推し進め、尿路結石形成過程における分子機構の解明と治療への応用をめざしている。
2）小児先天異常研究グループ
尿道下裂、停留精巣、逆流性腎症などの疾患の病態解明を通じ、生殖細胞の発生・分化、性分化機構、尿路の発生過程を明らかにすべく研究を行っている。
3）不妊研究グループ
遺伝子導入法を用いた精子形成関連遺伝子の機能解析などの動物実験および臨床研究から、造精機能障害の病態解明をめざして研究を進めている。
4）腫瘍研究グループ
泌尿器癌の制圧を目標として、分子生物学的手法を用いた、膀胱癌の早期診断や分子標的治療、前立腺癌の転移機構の解明、温熱治療への可能性への検討を行っている。
5）排尿研究グループ
前立腺肥大症の細胞増殖機構や過活動膀胱における膀胱興奮性発生機序の解明による効果的かつ効率的な治療をめざした基礎的研究を進めている。

【2011年度業績】

  1. Kubota H, Sasaki S, Kubota Y, Umemoto Y, Yanai Y, Tozawa K, Hayashi Y, Kohri K. Cyclooxygenase-2 protects germ cells against spermatogenesis disturbance in experimental cryptorchidism model mice. J Androl., 32:77-85, 2011
  2. Mizuno K, Kojima Y, Kurokawa S, Kamisawa H, Kohri K, Hayashi Y. Altered expression and localization of estrogen receptors alpha and beta in the testes of a cryptorchid rat model. Urology, 77:251.e1-6, 2011
  3. Shibata Y, Ugawa S, Imura M, Kubota Y, Ueda T, Kojima Y, Ishida Y, Sasaki S, Hayashi Y, Kohri K, Shimada S. TRPM8-expressing dorsal root ganglion neurons project dichotomizing axons to both skin and bladder in rats. NeuroReport, 22:61-67, 2011 
  4. Hamamoto S, Yasui T, Okada A, Hirose M, Matsui Y, Kon S, Sakai F, Kojima Y, Hayashi Y, Tozawa K, Uede T, Kohri K. Crucial role of the cryptic epitope SLAYGLR within osteopontin in renal crystal formation of mice. J Bone Miner Res 26:2967-77. 2011
  5. Kubota Y, Kojima Y, Shibata Y, Imura M, Sasaki S, Kohri K. Role of KIT-Positive interstitial cells of cajal in the urinary bladder and possible therapeutic target for overactive bladder. Advances in Urology 2011, Hindawi Publishing Corporation.
  6. Okada S, Kojima Y, Kubota Y, Mizuno K, Sasaki S, Kohri K. Attenuation of bladder overactivity in KIT mutant rats. BJU Int., 108:E97-E103, 2011
  7. Kojima Y, Mizuno K, Umemoto Y, Sasaki S, Hayashi Y, Kohri K. Therapeutic potential of gene transfer to testis; Myth or reality? GENE THERAPY APPLICATIONS, Chapt.16:279-296, Edited by Chunsheng Kang, INTECH, 2011
  8. Naiki T, Asamoto M, Toyoda-Hokaiwado N, Naiki-Ito A, Tozawa K, Kohri K, Takahashi S, Shirai T. Organ specific Gst-pi expression of the metastatic androgen independent prostate cancer cells in nude mice. Prostate. 72: 533-41, 2012 [Epub 2011 Jul 11]
  9. 本周造、安井孝周、岡田淳志、広瀬真仁、小林隆宏、新美和寛、藤井泰普、伊藤恭典、戸澤啓一、郡健二郎：オステオポンチンの遺伝子組換えによる尿路結石形成機序の解明と分子標的治療への応用。泌尿紀要、57:55-58、2011
  10. 林祐太郎、小島祥敬、水野健太郎、郡健二郎：先天性生殖器疾患の発症機序の分子生物学的解明―遺伝因子と環境因子。Urology Today、18:62-66、2011
  11. 本周造、田口和己、藤井泰普：尿路結石形成の分子機構。CLINICAL CALCIUM, 21:1481-1487, 2011
  12. 水野健太郎、神沢英幸、西尾英紀、林祐太郎：ここまで明らかになっている性分化疾患の遺伝子異常。臨床泌尿器科、65:911-918、2011
  13. 窪田泰江、小島祥敬、佐々木昌一、濱川隆、柴田泰宏、井村誠、郡健二郎：過活動膀胱におけるKIT/SCFシグナル伝達系の役割と新規バイオマーカーの開発。日本排尿機能学会誌、22:311-316、2011
  14. 濱本周造, 岡田淳志, 広瀬真仁, 小林隆宏, 宇佐美雅之, 伊藤恭典, 安井孝周, 戸澤啓一, 郡健二郎：尿路結石形成過程おけるオステオポンチンのアミノ酸配列(カルシウム結合領域、RGD配列)の同定とその機能解析. 日本尿路結石症学会誌8: 149-153. 2011
  15. 伊藤恭典, 郡健二郎：Basic nephrology　分子生物学 ゲノム遺伝子解析による尿路結石の発症機序解明. Annual Review腎臓74-80. 2011

病態モデル医学

  1. Ito M, Kitamura H*, Kikuguchi C, Hase K, Ohno H, Ohara O: SP600125 inhibits cap-dependent translation independently of the c-Jun N-terminal kinase pathway. Cell Struct. Funct., 36, 27-33, 2011.
  2. Niimi K, Nishioka C, Miyamoto T, Takahashi E, Miyoshi I, Itakura C, Yamashita T*.: Impairment of neuropsychological behaviors in ganglioside GM3-knockout mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 406, 524-528, 2011.