機能組織学

神経系の外界からの情報収集は内耳、網膜、味蕾、嗅上皮等の感覚器において行われます。それぞれの感覚器は神経の一種ですが、進化の過程で特殊な機能を獲得して分化した器官であり、そこには、電磁波（光）、音波、化学物質、物理的刺激、温度など様々な外的刺激を検出する精巧なセンサー蛋白が発現しています。我々はこれまで感覚器に特異的に発現する、あるいは生体でセンサーとして働く遺伝子のクローニングとその特殊な機能の解析を行ってきました。今年は、網膜における温度センサー候補のTRPV3、皮膚や粘膜の冷覚センサーTRPM8およびTRPA1、悪性度の高い膀胱癌に発現するTRPV2などについて解析し以下のように報告しました。最近は、聴覚受容に関与する機械的刺激に応答するイオンチャネルの研究を、ノックアウトマウスを用いて行っています。

  1. Yamada T, Ueda T, Shibata Y, Ikegami Y, Saito M, Ishida Y, Ugawa S, Kohri K, Shimada S. TRPV2 activation induces apoptotic cell death in human T24 bladder cancer cells: a potential therapeutic target for bladder cancer. Urology. 2010, 76(2):509.e1-7.
  2. Hondoh A, Ishida Y, Ugawa S, Ueda T, Shibata Y, Yamada T, Shikano M, Murakami S, Shimada S. Distinct expression of cold receptors (TRPM8 and TRPA1) in the rat nodose-petrosal ganglion complex. Brain Res. 2010, 1319:60-9.
  3. Yamada T, Ueda T, Ugawa S, Ishida Y, Imayasu M, Koyama S, Shimada S. Functional expression of transient receptor potential vanilloid 3 (TRPV3) in corneal epithelial cells: involvement in thermosensation and wound healing. Exp Eye Res. 2010, 90(1):121-9.

生物化学

High Density Lipoprotein（HDL）は大規模臨床トライアルの成果により冠動脈疾患のリスクと逆相関することが明らかにされている。近年の研究では直接体外への排出につながる細胞コレステロール搬出機構だけでなく、リポタンパク質の中で最も小型であるHDL粒子表面に結合して全身を循環する生理活性脂質や50種類以上の微量タンパク質の抗アテローム形成機能についても明らかにされつつある。
現在進行中のプロジェクトは、
1．マウスHDL apolipoproteinの2次元電気泳動を用いた解析法の確立。
2．ABCA1、ABCA7、ABCG1、LCAT、SR-BI欠損マウスを用いたHDLコレステロール代謝平衡の検討。
3．胆汁酸をリガンドとするFXRはPPARαと同じくRXRαとcomplexを形成する核内受容体である。本遺伝子欠損マウスを用いたHDL新生反応における胆汁酸の効果を検討。
4．低HDL血症モデルマウスを用いたステロイド産生応答について。

  1. Calmodulin interacts with ATP binding cassette transporter A1 to protect from calpain-mediated degradation and upregulates high-density lipoprotein generation. Iwamoto N, Lu R, Tanaka N, Abe-Dohmae S, Yokoyama S. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Jul;30(7):1446-52. PMID:20395597
  2. Helical apolipoproteins of high-density lipoprotein enhance phagocytosis by stabilizing ATP-binding cassette transporter A7. Tanaka N, Abe-Dohmae S, Iwamoto N, Fitzgerald ML, Yokoyama S. J Lipid Res. 2010 Sep;51(9):2591-9. PMID:20495215
  3. High density lipoprotein turnover is dependent on peroxisome proliferator-activated receptor α in mice. Akita N, Tsujita M, Yokota T, Gonzalez FJ, Ohte N, Kimura G, Yokoyama S. J Atheroscler Thromb. 2010 Nov 27;17(11):1149-59. PMID:20668363

細胞生理学

  1. Yamamoto Y, Suzuki H. Analysis of acetylcholine-induced membrane responses in vascular endothelial cells of the guinea-pig mesenteric artery using mefloquine as a gap junction blocker. J Smooth Muscle Res. 2010; 46(6): 281-91.
  2. Kito Y, Suzuki H. Properties of Rikkunshi-to (TJ-43)-induced relaxation of rat gastric fundus smooth muscles. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 298(5): G755-G763.
  3. Hashitani H, Lang RJ, Suzuki H. Role of perinuclear mitochondria in the spatiotemporal dynamics of spontaneous Ca2+ waves in interstitial cells of Cajal-like cells of the rabbit urethra. Br J Pharmacol. 2010; 161(3): 680-94.

実験病態病理学

実験病態病理学では、Connexin32による細胞間連絡能の低下したトランスジェニックラットおよび前立腺癌トランスジェニックラットとそのラット由来細胞株など、本研究室で独自に開発した動物モデルを利用し実験を行なっている。これらの研究を通して、人体病理学から学んだ多くの成果の実験的研究に、また逆に実験によって得られた数々の情報をヒト癌の原因、予防に反映させることを常に念頭に置きながら研究を進めている。
平成２２年の動物モデルを使用して出版された学術論文は以下のとおりです
1．我々は肝細胞の細胞間コミュニケーションが欠失した遺伝子改変ラット の作製に成功しており、この遺伝子改変ラットを用いてヒトでも頻繁に服用されているアセトアミノフェンの毒性発現と発がん感受性の関連を報告した。
2．本教室で以前樹立したラット前立腺癌細胞 (PCL10)のヌードマウス移植腫瘍を利用して苦瓜の葉には前立腺癌予防作用がある事を報告した。
3．ヒト前立腺癌の骨転移の状態を模倣するラットモデルを作製し Tranilastが前立腺癌の骨髄での増殖を抑制する事を報告した。

  1. Naiki-Ito, A., Asamoto, M., Naiki, T., Ogawa, K., Takahashi, S., Sato, S., Shirai, T.: Gap junction dysfunction reduces acetaminophen hepatotoxicity with impact on apoptotic signaling and connexin 43 protein induction in rat. Toxicol Pathol. , 38(2): 280-286, 2010.
  2. Pitchakarn, P., Ogawa, K., Suzuki, S., Takahashi, S., Asamoto, M., Chewonarin, T., Limtrakul, P., Shirai, T.: Momordica charantia leaf extract suppresses rat prostate cancer progression in vitro and in vivo. Cancer Sci. , 101(10): 2234-2240, 2010.
  3. Sato, S., Takahashi, S., Asamoto, M., Naiki, T., Naiki-Ito, A., Asai, K., Shirai, T.: Tranilast suppresses prostate cancer growth and osteoclast differentiation in vivo and in vitro. Prostate, 70(3): 229-238, 2010.

細菌学

  1. The streptococcal inhibitor of complement (SIC) protects Streptococcus pyogenes from bacteriocin-like inhibitory substance (BLIS) from Streptococcus salivarius. Minami M, Ohmori D, Tatsuno I, Isaka M, Kawamura Y, Ohta M, Hasegawa T. FEMS Microbiol Lett. 2009 Sep;298(1):67-73.

分子毒性学

化学物質の毒性のうち、最も重要なものは発がん性の有無です。発がん性の評価に必要な長期発がん試験を実施するには施設や費用の面で大きな制約があります。試験期間の短縮は費用の削減に大きく貢献します。そこで、遺伝子操作によって発がん期間を短縮させたモデル動物や短期発がん試験法の開発を行っています。これまでに、遺伝子導入ラットを確立し、従来の方法に比べより短期間に発がん性評価が可能な試験法の開発に成功しています。これら遺伝子改変動物や従来の野生型マウス・ラットを用いてナノ材料等の新規物質や発がん物質およびがん予防物質の検索法・評価法の開発および発がん機序の解析を行っています。

  1. Xu J, Futakuchi M, Iigo M, Fukamachi K, Alexander DB, Shimizu H, Sakai Y, Tamano S, Furukawa F, Uchino T, Tokunaga H, Nishimura T, Hirose A, Kanno J, Tsuda H. Involvement of macrophage inflammatory protein 1alpha (MIP1alpha) in promotion of rat lung and mammary carcinogenic activity of nanoscale titanium dioxide particles administered by intra-pulmonary spraying. Carcinogenesis, 31(5): 927-935, 2010.
  2. Sakamoto Y, Dai N, Hagiwara Y, Satoh K, Ohashi N, Fukamachi K, Tsuda H, Hirose A, Nishimura T, Hino O, Ogata A. Serum level of expressed in renal carcinoma (ERC)/ mesothelin in rats with mesothelial proliferative lesions induced by multi-wall carbon nanotube (MWCNT). J. Toxicol. Sci., 35(2): 265-270, 2010.
  3. Tanaka H, Fukamachi K, Futakuchi M, Alexander DB, Long N, Tamamushi S, Minami K, Seino S, Ohara H, Joh T, Tsuda H. Mature acinar cells are refractory to carcinoma development by targeted activation of Ras oncogene in adult rats. Cancer Sci., 101(2): 341-346, 2010.
  4. Naoi K, Sunagawa N, Yoshida I, Morioka T, Nakashima M, Ishihara M, Fukamachi K, Itoh Y, Tsuda H, Yoshimi N, Suzui M. Enhancement of tongue carcinogenesis in Hras128 transgenic rats treated with 4-nitroquinoline 1-oxide. Oncol. Rep., 23(2): 337-344, 2010.

消化器・代謝内科学

  1. Blockage of angiotensin II type 1 receptor regulates TNF-alpha-induced MAdCAM-1 expression via inhibition of NF-kappaB translocation to the nucleus and ameliorates colitis. 　Mizushima T, Sasaki M, Ando T, Wada T, Tanaka M, Okamoto Y, Ebi M, Hirata Y, Murakami K, Mizoshita T, Shimura T, Kubota E, Ogasawara N, Tanida S, Kataoka H, Kamiya T, Alexander JS, Joh T. 　Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 Feb;298(2):G255-66. Epub 2009 Nov 25.

腎・泌尿器科学

腎・泌尿器科学講座では、以下の各分野においてラット・マウスを用いて研究を行っている。
1．尿路結石研究グループ
尿路結石症をコレステロール過剰摂取などによる生活習慣病の一疾患と捉え、遺伝因子と環境因子の両面から研究を推し進め、尿路結石過程における分子機構の解明と治療への応用をめざしている。
2．小児先天異常研究グループ
尿道下裂、停留精巣、逆流性腎症などの疾患の病態解明を通じ、生殖細胞の発生・分化、性分化機構、尿路の発生過程を明らかにすべく研究を行っている。
3．不妊研究グループ
泌尿器癌の制圧を目標として、分子生物学的手法を用いた、膀胱癌の早期診断や分子標的治療、前立腺癌の転移機構の解明、温熱治療への可能性への検討を行っている。
4．排尿研究グループ
前立腺肥大症の細胞増殖機構や過活動膀胱における膀胱興奮性発生機序の解明による効果的かつ効率的な治療をめざした基礎的研究を進めている。

  1. Kobayashi T, Okada A, Fujii Y, Niimi K, Hamamoto S, Yasui T, Tozawa K, Kohri K. The Mechanism of renal stone formation and renal failure induced by administration of melamine and cyanuric acid. Urol Res., 38:117-125, 2010
  2. Kamisawa H, Kojima Y, Mizuno K, Imura M, Kohri K, Hayashi Y. Spermatogenesis after 1-stage Fowler-Stephens orchiopexy in experimental cryptorchid rat model. J Urol., 183:2380-2384, 2010
  3. Hirose M, Yasui T, Okada A, Hamamoto S, Shimizu H, Itoh Y, Tozawa K, Kohri K. Renal tubular epithelial cell injury and oxidative stress induce calcium oxalate crystal formation in mouse kidney. Int J Urol., 17:83-93, 2010
  4. Kojima Y, Kohri K, Hayashi Y. Genetic pathway of external genitalia formation and molecular etiology of hypospadias. J Pediatr Urol., 6:346-354, 2010
  5. Gao B, Yasui T, Lu X, Zhou H, Liu J, Liu P, Okada A, Xiao C, Kohri K. Martix Gla protein expression in NRK-52E cells exposed to oxalate and calcium oxalate monohydrate crystals. Urol Int. 85:237-241, 2010
  6. Okada A, Yasui T, Fujii Y, Niimi K, Hamamoto S, Hirose M, Kojima Y, Itoh Y, Tozawa K, Hayashi Y, Kohri K. Renal macrophage migration and crystal phagocytosis via inflammatory-related gene expression during kidney stone formation and elimination in mice: Detection by association analysis of stone-related gene expression and microstructural observation. J Bone Miner Res. 25:2701-2711, 2010
  7. Hamamoto S, Nomura S, Yasui T, Okada A, Hirose M, Shimizu H, Itoh Y, Tozawa K, Kohri K. Effects of impaired functional domains of osteopontin on renal crystal formation :Analyses of OPN transgenic and OPN knockout mice. J Bone Miner Res. 25:2712-2723, 2010
  8. Kojima Y, Mizuno K, Sasaki S, Hayashi Y, Kohri K. Gene therapy for male infertility; Potential and limitation. Lejeune T and Delvaux (eds). In: Human spermatozoa: Maturation, Capacitation and Abnormalities. Nova Science Publishers, Inc., New York, USA, 221-242, 2010
  9. 岡田　淳志：腎シュウ酸カルシウム結晶の形態学的変化におけるオステオポンチン機能の解明。Nagoya Medical Journal、51:69-74、2010

病態モデル医学

  1. Niida H, Murata K, Shimada M, Ogawa K, Ohta K, Suzuki K, Fujigaki H, Khaw AK, Banerjee B, Hande MP, Miyamoto T, Miyoshi I, Shirai T, Motoyama N, Delhase M, Appella E, Nakanishi M.: Cooperative functions of Chk1 and Chk2 reduce tumour susceptibility in vivo. EMBO J., 29, 3558-3570, 2010
  2. Kojima T, Hirota Y, Ema M, Takahashi S, Miyoshi I, Okano H, Sawamoto K: Subventricular zone-derived neural progenitor cells migrate along a blood vessel scaffold toward the post-stroke striatum.Stem Cells 28, 545-554, 2010