機能組織学

  1. Yamamura H, Ugawa S, Ueda T, Nagao M, Joh T, Shimada S. Epithelial Na+ channel delta subunit is an acid sensor in the human oesophagus. Eur J Pharmacol. 2008;600(1-3):32-6.
  2. Yamamura H, Ugawa S, Ueda T, Nagao M, Shimada S. Epithelial Na+ channel delta subunit mediates acid-induced ATP release in the human skin. Biochem Biophys Res Commun. 2008;373(1):155-8.
  3. Yamamura H, Ugawa S, Ueda T, Morita A, Shoichi S. TRPM8 activation suppresses cellular viability in human melanoma. Am J Physiol Cell Physiol. 2008;295(2):C296-301.
  4. Yu Y, Ugawa S, Ueda T, Ishida Y, Inoue K, Kyaw Nyunt A, Umemura A, Mase M, Yamada K, Shimada S. Cellular localization of P2X7 receptor mRNA in the rat brain. Brain Res. 2008;1194:45-55.
  5. Ugawa S, Ishida Y, Ueda T, Yu Y, Shimada S. Hypotonic stimuli enhance proton-gated currents of acid-sensing ion channel-1b. Biochem Biophys Res Commun. 2008;367(3):530-4.
  6. Yamamura H, Ugawa S, Ueda T, Shimada S. Expression analysis of the epithelial Na+ channel delta subunit in human melanoma G-361 cells. Biochem Biophys Res Commun. 2008;366(2):489-92.

生物化学

実験概要：

◆ABCA1、ABCA7、ABCG1、LCAT、CETP、SRB1等は血中HDLの代謝平衡を司タンパク質であり、これら遺伝子改変マウスを用い多段階から成るHDLの代謝機構の機序を検討す
る。更に脂質低下剤として臨床で用いられているフィブレートは核内受容体PPARαのリガンドである。この核内受容体改変マウスを用い、脂質の中でも生体内コレステロールの代謝平衡に関するその寄与を検討する。
◆神経細胞を用いた脳内コレステロールの代謝平衡の検討とアストロサイトの分化についての研究。関連遺伝子の抗体産生。
◆血中コレステロール代謝と味覚との関連に関する研究では、実験動物における飼育飼料への嗜好性を検討し、コレステロールの積極的な摂取の存在並びにそのセンサー機構を模索する。
◆低HDL血症動物を用いたステロイド産生に関する検討を行う。

  1. Biogenesis of HDL by SAA is dependent on ABCA1 in the liver in vivo. Hu W, Abe-Dohmae S, Tsujita M, Iwamoto N, Ogikubo O, Otsuka T, Kumon Y, Yokoyama S. J Lipid Res. 2008 Feb;49(2):386-93.
  2. Reactivity of astrocytes to fibroblast growth factor-1 for biogenesis of apolipoprotein E-high density lipoprotein is down-regulated by long-time secondary culture. Nagayasu Y, Ito J, Nishida T, Yokoyama S. J Biochem. 2008 May;143(5):611-6.
  3. Effects of fibrate drugs on expression of ABCA1 and HDL biogenesis in hepatocytes. Hossain MA, Tsujita M, Gonzalez FJ, Yokoyama S. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Mar;51(3):258-66.
  4. ApoA-I facilitates ABCA1 recycle/accumulation to cell surface by inhibiting its intracellular degradation and increases HDL generation.
    Lu R, Arakawa R, Ito-Osumi C, Iwamoto N, Yokoyama S. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Oct;28(10):1820-4.
  5. Involvement of protein kinase D in phosphorylation and increase of DNA binding of activator protein 2 alpha to downregulate ATP-binding cassette transporter A1. Iwamoto N, Abe-Dohmae S, Lu R, Yokoyama S.　Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Dec;28(12):2282-7.

実験病態病理学

実験病態病理学では、主に前立腺癌・乳癌・肝癌を中心に発がん過程から転移に至る多段階発がんメカニズムの解析および多種多様な因子の発がん修飾作用を追究している。また環境中の化学物質などのヒトへの健康に対する影響を評価するリスクアセスメントにも力を入れている。 これらの研究には動物を用いたin vivoの研究を主体とし、必要に応じin vitroで細胞を用いて遺伝子発現と蛋白発現レベルで分子生物学的手法を十二分に活用している。
　我々は、これらの研究を通して、人体病理学から学んだ多くの成果の実験的研究に、また逆に実験によって得られた数々の情報をヒト癌の原因、予防に反映させることを常に念頭に置きながら研究を進めている。
１．前立腺癌の発がん機構ならびに発がん抑制に関する研究
ラット前立腺癌モデルとして発がん物質を投与するモデルを２種類確立した。 これに加えて、Probasin-SV40Tag遺伝子導入ラットの作成に成功し、前立腺癌が短期に、しかも高率に発生するモデルを確立した。これらの独自に開発した３種類のモデルと最近確立したProbasin-SV40Tag遺伝子導入ラット前立腺癌由来のヌードマウス可移植前立腺癌腫瘍を用いて（１）前立腺発がん機構解明、 （２）アンドロゲン依存性あるいは非依存性の機構解明、（３）前立腺発がん化学予防方法の確立に向けての研究を行っている。
　前立腺癌の化学予防では、各種の野菜や果実、穀物の成分について追究し、 化学予防剤として有望なものを見いだし、さらにそのメカニズムも明らかにしている。またヒト前立腺癌において潜在癌と外科手術材料を用いて、ホルモン治療抵抗性の機構解明をすすめている。
２．細胞間コミュニケーションの発がんへの関与に関する研究
従来より細胞間コミュニケーションの異常は多くのがん細胞で報告されてきた。 我々は肝細胞の細胞間コミュニケーションが欠失した遺伝子改変ラット の作成に成功した。この遺伝子改変ラットは無処置ではほぼ正常の形態、寿命を全うする。肝への毒性物質に対する障害作用および発がん感受性など肝の様々な病態における細胞間コミュニケーションの役割とそれに関与する遺伝子の関与について追求している。これらの基本データは前立腺発がん研究にも応用している。
３．前立腺癌の骨転移機構の解析およびその抑制に関する実験的追究
ラット前立腺癌から樹立した可移性前立腺癌組織を、ラット頭蓋骨直上に移植したところ、ヒトの前立腺癌骨転移巣ときわめて類似した組織像を示す動物モデルを世界で初めて作成した。このモデルを用いて、骨微小環境に特徴的な腫瘍細胞の増殖と骨破壊のメカニズムを追究し、TGF-βをはじめとする多くの要因を解明している。
４．がん細胞転移機構に関する研究
ラット肝細胞より、６種の転移能の異なる細胞株を樹立し、ヌードマウスに種々のルートから腫瘍を注入し、転移形式、腫瘍細胞の血中および転移先での動向を、時間的変化を含めて比較解析し、転移に関わる諸要因とさらに転移抑制物質の追究を行っている。
５．その他
発がん性予測のための短期検索法として、トキシコゲノミクスの手法を応用し、網羅的遺伝子発現解析による発がん特異的遺伝子を抽出し、in vivoおよびin vitroでの試験系を確立している。

  1. Shirai, T.: Significance of chemoprevention for prostate cancer development: Experimental in vivo approaches to chemoprevention. Pathol. Int., 58: 1-16, 2008.
  2. Hikosaka, A., Ogawa, K., Sugiura, S., Asamoto, M., Takeshita, F., Sato, S., Nakanishi M., Kohri, K., Shirai, T.: Susceptibility of p27kip1 knockout mice to urinary bladder carcinogenesis induced by N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine may not simply be due to enhanced proliferation. Int. J. Cancer, 122: 1222-1228, 2008.
  3. Azman, S., Takahashi, S., Takeshita, K., Tang, M., Satoshi, S., Sato, S., Shirai, T.: Suppression of prostate cancer growth by resveratrol in the transgenic rat for adenocarcinoma of prostate (TRAP) model. Asian Pac. J. Cancer Prev., 9: 7-14, 2008.
  4. Hokaiwado, N., Takeshita, K., Naiki-Ito, A., Asamoto, M., Ochiya, T., Shirai, T.: Glutathione S-transferase Pi mediates proliferation of androgen-independent prostate cancer cells. Carcinogenesis, 29-6: 1134-1138, 2008.
  5. Mizoguchi, Y., Ogawa, K., Futakuchi, M., Takahashi, S., Hirose, M., Shirai, T.: Differences in expression patterns of cell cycle regulators after cessation of genotoxic and non-genotoxic carcinogen treatment in the rat forestomach. J. Toxicol. Pathol., 21: 77-87, 2008.
  6. 白井智之, 高橋智, 朝元誠人: 前立腺癌の発生と予防. 日本医事新報 , 第4395号: 44-47, 2008.
  7. Sato, S., Futakuchi, M., Ogawa, K., Asamoto, M., Nakao, K., Asai, K., Shirai, T.: Transforming growth factor beta derived from bone matrix promotes cell proliferation of prostate cancer and osteoclast activation-associated osteolysis in the bone microenvironment. Cancer Sci., 99(2): 316-323, 2008.
  8. Kawai, N., Futakuchi, M., Yoshida, T., Ito, A., Sato, S., Naik, T., Honda, H., Shirai, T., Kohri, K.: Effect of heat therapy using magnetic nanoparticles conjugated with cationic liposomes on prostate tumor in bone. The Prostate, 68: 784-792, 2008.

細菌学

  1. Isaka M, Zhao Y, Nobusawa E, Nakajima S, Nakajima K, Yasuda Y, Matsui H, Hasegawa T, Maeyama J, Morokuma K, Ohkuma K, Tochikubo K. Protective effect of nasal immunization of influenza virus hemagglutinin with recombinant cholera toxin B subunit as a mucosal adjuvant in mice. Microbiology and Immunology Volume 52, 2, 55-63, 2008.

展開医科学

インスリン様成長因子−I（IGF-I）は成長ホルモンの作用発現物質で、細胞の生存、増殖、分化及び再生に不可欠である。我々の研究グループは、知覚神経刺激によりIGF-Iの産生が増加することを見出した。さらに、ほ乳類では、網膜にのみ存在し、生物時計の補助機能しかないと考えられたクリプトクロムが、知覚神経にも存在し、青色光により刺激されるとIGF-I産生が増加することを見出した。また、青色光刺激により、脊髄損傷ラットの神経再生が促進されることを突き止めた。この青色光効果は、iPS細胞と共に、将来の再生医療の新たな戦略となるであろう。

  1. Harada, N., Okajima, K., Isobe, H. Role of neutrophil elastase in development of pulmonary vascular injury and septic shock in rats. Shock 30;379-87:2008.
  2. Harada, N., Okajima, K., Kurihara, H., Nakagata, N. Effect of topical application of raspberry ketone on dermal production of insulin-like growth factor-I in mice and on hair growth and skin elasticity in humans. . Growth Horm. IGF Res. 18;335-44:2008.
  3. Harada, N., Okajima, K., Kurihara, H., Nakagata, N. Antithrombin prevents reperfusion-induced hepatic apoptosis by enhancing insulinlike growth factor-I production in mice. Crit Care Med. 36;971-974:2008.
  4. Komura, H., Uchiba, M., Mizuochi, Y., Arai, M., Harada, N., Katsuya, H., Okajima, K. Antithrombin inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha production by monocytes in vitro through inhibition of Egr-1 expression. J Thromb Haemost. 6;499-507:2008.
  5. Harada, N., Okajima, K. Effect of capsaicin on plasma and tissue levels of insulin-like growth factor-I in spontaneously hypertensive rats. Growth Horm. IGF Res. 18;75-81:2008.

分子毒性学

化学物質の毒性のうち、最も重要なものは発がん性にあります。発がん性の評価に必要な長期発がん試験を実施するには施設や費用の面で大きな制約があります。試験期間の短縮は費用の削減に大きく貢献します。そこで遺伝子操作によって発がん期間を短縮させたモデル動物の開発を行っています。 これまでに、ヒトプロト型c-Ha-rasトランスジェニックラット等を確立し、従来の方法に比べ短期間にがんを発生させることに成功しています。これら遺伝子改変動物を用いて、発がん物質・予防物質の短期検索法の開発や発癌機構の解析を行っています。

  1. Fukamachi K, Imada T, Ohshima Y, Xu J, Tsuda H. Purple corn color suppresses Ras protein level and inhibits 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced mammary carcinogenesis in the rat. Cancer Sci, 99: 1841-1846, 2008.
  2. Matsuoka Y, Fukamachi K, Uehara N, Tsuda H, Tsubura A. Induction of a novel histone deacetylase 1/c-Myc/Mnt/Max complex formation is implicated in parity-induced refractoriness to mammary carcinogenesis. Cancer Sci, 99: 309-315, 2008.
  3. Tamano S, Sekine K, Takase M, Yamauchi K, Iigo M, Tsuda H. Lack of chronic oral toxicity of chemopreventive bovine lactoferrin in F344/DuCrj rats. Asian Pac J Cancer Prev, 9: 313-316, 2008.

腎・泌尿器科学

腎・泌尿器科学講座では、ラット・マウス・モルモットを用い以下の分野において研究を行っている。
・尿路結石研究グループ：尿路結石症をコレステロール過剰摂取などによる生活習慣病の一疾患と捉え、遺伝因子と環境因子の両面から研究を推し進め、尿路結石過程における分子機構の解明と治療への応用。
・小児先天異常研究グループ：生殖細胞の発生・分化 、停留精巣 、尿道下裂 、逆流性腎症など、先天性腎・尿路疾患の発生過程・病態の究明。
・不妊研究グループ：動物実験及び臨床研究から、さまざまな環境が与える影響を研究することによる造精機能障害の解明。
・腫瘍研究グループ：泌尿器癌の制圧を目標として、分子生物学的手法を用いた、 膀胱癌の早期診断や分子標的治療、前立腺癌の転移機構の解明、温熱治療への可能性への検討。
・排尿研究グループ：前立腺肥大症の細胞増殖機構や過活動膀胱における膀胱興奮性発生機序の解明することによる効果的かつ効率的な治療をめざした基礎的研究

  1. Mizuno Kentaro, Hayashi Yutaro, Kojima Yoshiyuki, Kurokawa Satoshi, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro: Early orchiopexy improves subsequent testicular development and spermatogenesis in the experimental cryptorchid rat model. Journal of Urology, 179:1195-1199, 2008
  2. Kojima Yoshiyuki, Kurokawa Satoshi, Mizuno Kentaro, Umemoto Yukihiro, Sasaki Shoichi, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro: Gene transfer to sperm and testis: Prospects of gene therapy for male infertility. Current Gene Therapy, 8:121-134, 2008
  3. Kojima Yoshiyuki, Hayashi Yutaro, Kurokawa Satoshi, Mizuno Kentaro, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro: No evidence of germ-line transmission by adenovirus-mediated gene transfer to mouse testes. Fertility and Sterility, 89 Suppl(3) 1448-1454, 2008
  4. Yanai Yoshimasa, Hashitani Hikaru, Hayase Masa, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro, Suzuki Hikaru: Role of nitric oxide/cyclic GMP pathway in regulating spontaneous excitations in detrusor smooth muscle of the guinea-pig bladder. Neurourology & Urodynamics, 27(5):446-53, 2008
  5. Kubota Yasue, Hashitani Hikaru, Shirasawa Nobuyuki, Kojima Yoshiyuki, Sasaki Shoichi, Mabuchi Yoshio, Soji Tsuyoshi, Suzuki Hikaru, Kohri Kenjiro: Altered distribution of interstitial cells in the guinea pig bladder following bladder outlet obstruction. Neurourology and Urodynamics, 27:330-340, 2008
  6. Hikosaka Atsuya, Ogawa Kumiko, Sugiura Satoshi, Asamoto Makoto, Takeshita Fumitaka, Sato Shin-Ya, Nakanishi Makoto, Kohri Kenjiro, Shirai Tomoyuki: Susceptibility of p27kip1 knockout mice to urinary bladder carcinogenesis induced by N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine may not simply be due to enhanced proliferation. International Journal of Cancer, 122:1222-1228, 2008
  7. Mogami Mihoko, Hayashi Yutaro, Masuda Tadashi, Kohri Kenjiro, Nishino Hitoo, Hida Hideki: Altered striatal vulnerability to 3-nitropropionic acid in rats due to sec hormone levels during late phase of brain development. Neuroscience Letters, 436:321-325, 2008
  8. Kawai Noriyasu, Futakuchi Mitsutu, Yoshida Tatsuro, Ito Akira, Sato Shinya, Naiki Taku, Honda Hiroyuki, Shirai Tomoyuki, Kohri Kenjiro: Effect of heat therapy using magnetic nanoparticles conjugated with cationic liposomes on prostate tumor in bone. Prostate, 68:784-792, 2008
  9. Hirose Masahito, Tozawa Keiichi, Okada Atsushi, Hamamoto Shuzo, Shimizu Hideo, Kubota Yasue, Itoh Yasunori, Yasui Takahiro, Kohri Kenjiro: Glyoxylate induces renal tubular cell injury and microstructural changes in experimental mouse. Urological Research, 36:139-147, 2008
  10. Okada Atsushi, Nomura Shintaro, Saeki Yukihiko, Higashibata Yuji, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Itoh Yasunori, Yasui Takahiro, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro: Morphological conversion of calcium oxalate crystals into stones is regulated by osteopontin in mouse kidney. Journal of Bone and Mineral Research, 23(10): 1629-1637, 2008

視覚科学

1. 加齢黄斑変性の治療を目的とした研究。これまで脈絡膜新生血管（CNV）の発生にマクロファージが関与していることを報告してきた。研究室では、マウスのブルッフ膜をレーザーで穿孔させて作成したレーザー誘発CNVモデルを用いて、さまざまな薬剤のCNVへの抑制効果やその機序を調べている。評価方法としては、CNVの大きさ、血管新生に関与するサイトカインの発現、マクロファージの遊走状態などを比較検討することによって行っている。
2. 加齢黄斑変性の病態解明に関する研究。加齢により網膜色素上皮内に蓄積するリポフスチンは、最終糖化産物（AGE）などの酸化物質を多く含有する。 家兎の網膜下にAGEを注入して網膜色素上皮に貧食させ、成人のリポフスチンが蓄積した状態を模倣すると、ドルーゼン様の沈着物が高率に出現し、時には網膜下および網膜色素上皮下に新生血管を生じることが分かった。今後は、加齢黄斑変性の原因遺伝子として注目されている補体因子H、Bをはじめ、補体、アミロイド、リポ蛋白などの役割について解明していく。
3. 網膜微小循環の研究。アクリジンオレンジという核染色色素を用いて白血球を染色し、scanning laser ophthalmoscope (SLO)のアルゴンレーザーで眼底を観察すると、染色された白血球を白色の蛍光点として認識することができる。白血球は様々な病態に関与しており、糖尿病、汎網膜光凝固、網膜虚血再 灌流障害などのモデルをラットで作成し、この手法を用いて網膜微小循環における白血球動態を通して病態の解明を行っている。
  1. Raisler BJ, Nozaki M, Baffi J, Hauswirth WW, Ambati J.: Toward a higher fidelity model of AMD. Adv Exp Med Biol. 613: 185-192. 2008
  2. Kleinman ME, Yamada K, Takeda A, Chandrasekaran V, Nozaki M, Baffi JZ, Albuquerque RJ, Yamasaki S, Itaya M, Pan Y, Appukuttan B, Gibbs D, Yang Z, Kariko K, Ambati BK, Wilgus TA, DiPietro LA, Sakurai E, Zhang K, Smith JR, Taylor EW, Ambati J. Nature. 452: 591-597. 2008
  3. Inatani M, Iwao K, Kawaji T, Hirano Y, Ogura Y, Hirooka K, Shiraga F, Nakanishi Y, Yamamoto H, Negi A, Shimonagano Y, Sakamoto T, Shima C, Matsumura M, Tanihara H. Am J Ophthalmol. 145: 676-681. 2008
  4. Takase A, Yasukawa T, Kato A, Ogura Y. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 246: 989-992. 2008
  5. Mizuno D, Matsubara A, Ogura Y. Invest Ophthalmol Vis Sci. 49: 2127-2133. 2008
  6. Sato R, Yasukawa T, Hirano Y, Ogura Y. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 246: 1779-1782. 2008

口腔外科

  1. Takanori O, Fujiya F, Hideki H, Hitoo N and Motoo Y. The mechanism of enhanced secretion of saliva to heat exposure in FOK rats: pharmacological study and immunohistochemical study of AQP5 and HSP70. Nagoya Med. J. 49;203-217 :2008.

実験動物研究教育センター

  1. Murakami M, Ohba T, Xu F, Satoh E, Miyoshi I, Suzuki T, Takahashi Y, Takahashi E, Watanabe H, Ono K, Sasano H, Kasai N, Ito H, Iijima T.: Modified sympathetic nerve system activity with overexpression of the voltage-dependent calcium channel beta3 subunit.J Biol Chem., 283(36), 24554-24560, 2008.