分子形態学

  1. Ugawa S, Inagaki A, Yamamura H, Ueda T, Ishida Y, Kajita K, Shimizu H, Shimada S. Acid-sensing ion channel-1b in the stereocilia of mammalian cochlear hair cells.  Neuroreport. 2006;17:1235-9.
    Shimozawa N, Okajima K, Harada N, Arai M, Ishida Y, Shimada S, Kurihara H, Nakagata N. Contribution of sensory neurons to sex difference in the development of stress-induced gastric mucosal injury in mice.  Gastroenterology. 2006;131:1826-34.
  2. Yamamura H, Ugawa S, Ueda T, Nagao M, Shimada S.  A novel spliced variant of the epithelial Na+ channel delta-subunit in the human brain.  Biochem Biophys Res Commun. 2006;349:317-21.
  3. Nagaki K, Yamamura H, Shimada S, Saito T, Hisanaga S, Taoka M, Isobe T, Ichimura T.  14-3-3 Mediates phosphorylation-dependent inhibition of the interaction between the ubiquitin E3 ligase Nedd4-2 and epithelial Na+ channels.  Biochemistry. 2006;45:6733-40.

代謝細胞生化学１

現在進行中のプロジェクト

1.日本充血吸虫卵の成熟と高HDL血症

2.LCAT欠損マウスABCA1欠損マウス並びにABCG1欠損マウスを用いたコレステロール代謝平衡に関する検討

3.PPARα欠損マウス・SRBI欠損マウスを用いたコレステロール代謝平衡と味覚受容体の検討

4.薬剤投与による低コレステロール血症マウスモデルを用いた検討

5.ニューロンによるアストロサイトのアポE産生とコレステロール代謝平衡の研究6.ウサギを用いたABCA1・Caveolin1の抗体作成

  1. Kheirollah A, Ito J, Nagayasu Y, Lu R, Yokoyama S. Cyclosporin A inhibits apolipoprotein A-I-induced early events in cellular cholesterol homeostasis in rat astrocytes. Neuropharmacology. 2006 Sep;51(4):693-700.
  2. Iwamoto N, Abe-Dohmae S, Sato R, Yokoyama S. ABCA7 expression is regulated by cellular cholesterol through the SREBP2 pathway and associated with phagocytosis. J Lipid Res. 2006 Sep;47(9):1915-27.
  3. Abe-Dohmae S, Kato KH, Kumon Y, Hu W, Ishigami H, Iwamoto N, Okazaki M, Wu CA, Tsujita M, Ueda K, Yokoyama S Serum amyloid A generates high density lipoprotein with cellular lipid in an ABCA1- or ABCA7-dependent manner. J Lipid Res. 2006 Jul;47(7):1542-50.

実験病態病理学

　実験病態病理学では、主に前立腺癌・乳癌・肝癌を中心に発がん過程から転移に至る多段階発がんメカニズムの解析および多種多様な因子の発がん修飾作用を追究している。また環境中の化学物質などのヒトへの健康に対する影響を評価するリスクアセスメントにも力を入れている。 これらの研究には動物を用いたin vivoの研究を主体とし、必要に応じin vitroで細胞を用いて遺伝子発現と蛋白発現レベルで分子生物学的手法を十二分に活用している。
　我々は、これらの研究を通して、人体病理学から学んだ多くの成果の実験的研究に、また逆に実験によって得られた数々の情報をヒト癌の原因、予防に反映させることを常に念頭に置きながら研究を進めている。

１．前立腺癌の発がん機構ならびに発がん抑制に関する研究
ラット前立腺癌モデルとして発がん物質を投与するモデルを２種類確立した。これに加えて、最近Probasin-SV40Tag遺伝子導入ラットの作成に成功し、前立腺癌が短期に、しかも高率に発生するモデルを確立した。これらの独自に開発した３種類のモデルを用いて（１）前立腺発がん機構解明、（２）アンドロゲン依存性あるいは非依存性の機構解明、（３）前立腺発がん化学予防方法の確立に向けての研究を行っている。
　前立腺癌の化学予防では、各種の野菜や果実、穀物の成分について追究し、化学予防剤として有望なものを見いだし、さらにそのメカニズムも明らかにしている。またヒト前立腺癌において潜在癌と外科手術材料を用いて、ホルモン治療抵抗性の機構解明をすすめている。

２．細胞間コミュニケーションの発がんへの関与に関する研究
従来より細胞間コミュニケーションの異常は多くのがん細胞で報告されてきた。 我々は肝細胞の細胞間コミュニケーションが欠失した遺伝子改変ラットの作成に成功した。この遺伝子改変ラットは無処置ではほぼ正常の形態、寿命を全うする。肝への毒性物質に対する障害作用および発がん感受性など肝の様々な病態における細胞間コミュニケーションの役割とそれに関与する遺伝子の関与について追求している。これらの基本データは前立腺発がん研究にも応用している。

３．乳癌の発がん解析ならびに発がん抑制 に関する研究
Ras遺伝子を導入したトランスジェニックラット乳癌モデル、およびヒト培養細胞株を用いて発がんのメカニズム、特にキーとなる遺伝子の発現解析を行い、それを応用して乳腺発がん物質、発がん抑制物質同定のための検索系の確立をすすめている。さらにヒト乳癌組織を用いた新たな治療法の開発を目指している。

４．前立腺癌の骨転移機構の解析およびその抑制に関する実験的追究
ラット前立腺癌から樹立した可移性前立腺癌組織を、ラット頭蓋骨直上に移植したところ、ヒトの前立腺癌骨転移巣ときわめて類似した組織像を示す動物モデルを世界で初めて作成した。このモデルを用いて、骨微小環境に特徴的な腫瘍細胞の増殖と骨破壊のメカニズムを追究し、TGF-βをはじめとする多くの要因を解明している。

５．がん細胞転移機構に関する研究
ラット肝細胞より、６種の転移能の異なる細胞株を樹立し、ヌードマウスに種々のルートから腫瘍を注入し、転移形式、腫瘍細胞の血中および転移先での動向を、時間的変化を含めて比較解析し、転移に関わる諸要因とさらに転移抑制物質の追究を行っている。

６．その他
発がん性予測のための短期検索法として、トキシコゲノミクスの手法を応用し、網羅的遺伝子発現解析による発がん特異的遺伝子を抽出し、in vivoおよびin vitroでの試験系を確立している。

  1. Hikosaka, A., Futakuchi, M., Ogiso, T., Suzuki, S., Kohri, K., Shirai, T.: Lack of prophylactic effect of incadronate on skeletal lesions associated with implants of prostate cancer. Euro. Urol., 176-182, 49, 2006
  2. Kuribayashi, M., Asamoto, M., Suzuki, S., Hokaiwado, N., Ogawa, K., Shirai, T.: Lack of modification of 2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline (MeIQx) rat hepatocarcinogenesis by caffeine, a CYP1A2 inducer, points to complex counteracting influences. Cancer Lett., 289-299, 232, 2006
  3. Shirai, T., Ogawa, K., Takahashi, S.: Carcinogenic effects of mixtures of chemicals. J. Toxicol. Pathol., 1-13, 19, 2006
  4. Suzuki, S., Takahashi, S., Takahashi, S., Takeshita, K., Hikosaka, A., Wakita, T., Nishiyama, N., Fujita, T., Okamura, T., Shirai, T.: Expression of prothymosin alpha is correlated with development and progression in human prostate cancers. Prostate, 463-469, 66, 2006
  5. Kawai, N., Ito, A., Nakahara, Y., Honda, H., Kobayashi, T., Futakuchi, M., Shirai, T., Tozawa, K., Kohri, K.: Complete regression of experimental prostate cancer in nude mice by repeated hyperthermia using magnetite cationic liposomes and a newly developed solenoid containing a ferrite core. Prostate, 718-727, 66, 2006
  6. Ogawa, K., Masutani, M., Kato, K., Tang, M., Kamada, N., Suzuki, H., Nakagama, H., Sugimura, T., Shirai, T.: Parp-1 deficiency does not enhance liver carcinogenesis induced by 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline in mice. Cancer Lett., 32-38, 236, 2006
  7. Said, M., Hokaiwado, N., Tang, M., Ogawa, K., Suzuki, S., Ghanem, H., N., Esmat, A., Y., , Asamoto, M., Fawzia M. Refaie., Shirai, T.: Inhibition of prostate carcinogenesis in probasin/SV40 T antigen transgenic rats by leuprorelin, a luteinizing hormone-releasing hormone agonist. Cancer Sci., 459-467, 97, 2006
  8. Murasaki, T., Asamoto, M., Hokaiwado, N., Ogawa, K., Shirai, T.: Limited effects of disrupted Gap Junctions in the liver on multi-organ carcinogenesis induced by Diisopropanolnitrosamine in the mutant Connexin 32 Transgenic rat. J Toxicol Pathol, 93-97, 19, 2006.
  9. Tsujimura, K., Asamoto, M., Shugo, S., Hokaiwado, N., Ogawa, K., Shirai, T.: Prediction of carcinogenic potential by a toxicogenomic approach using rat hepatoma cells. Cancer Sci., 1002-1010, 97, 2006
  10. 高橋智: 前立腺癌に対する化学予防の検討. 名古屋市立大学医学会雑誌, 103-107, 57（4）, 2006.

分子毒性学

化学物質の毒性のうち、最も重要なものは発がん性にあります。発がん性の評価に必要な長期発がん試験を実施するには施設や費用の面で大きな制約があります。そこで遺伝子操作によって発がん期間を短縮させた動物モデルの開発を行っています。
・遺伝子改変動物を用いた短期発がんモデル動物の確立
・遺伝子改変動物を用いた発がん物質・予防物質の短期検索

  1. Ueda S, Fukamachi K, Matsuoka Y, Takasuka N, Takeshita F, Naito A, Iigo M, Alexander DB, Moore MA, Saito I, Ochiya T, Tsuda H: Ductal origin of pancreatic adenocarcinomas induced by conditional activation of a human Ha-ras oncogene in rat pancreas. Carcinogenesis, 27: 2497-2510, 2006
  2. Suzuki R, Kohno H, Suzui M, Yoshimi N, Tsuda H, Wakabayashi K, Tanaka, T: An animal model for the rapid induction of tongue neoplasms in human c-Ha-ras proto-oncogene transgenic rats by 4-nitroquinoline 1-oxide: its potential use for preclinical chemoprevention studies. Carcinogenesis, 27: 619-630, 2006

生体防御学

  1. Harada, N., Taoka, Y., Okajima, K. Role of prostacyclin in the development of compression trauma-induced spinal cord injury in rats. J. Neurotrauma 23;1739-1749:2006.
  2. Shimozawa, N., Okajima, K., Harada, N., Arai, M., Ishida, Y., Shimada, S., Kurihara, H., Nakagata, N. Contribution of sensory neurons to gender difference in the development of stress-induced gastric mucosal injury in mice. Gastroenterology 131;1826-1834:2006.
  3. Harada, N., Okajima, K., Isobe, H., Uchiba, M. Antithrombin reduces endotoxin-induced hypotension by enhancing pulmonary sensory neuron activation in rats. Thromb. Haemost. 95:1011-1018, 2006
  4. Harada, N., Okajima, K., Uchiba, M., Kurihara, H., Nakagata, N. Antithrombin reduces reperfusion-induced liver injury in mice by enhancing sensory neuron activation. Thromb. Haemost. 95:788-795, 2006
  5. Harada, N., Okajima, K., Uchiba, M. Dalteparin, a low molecular weight heparin, attenuates inflammatory responses and reduces ischemia-reperfusion-induced liver injury in rats. Crit. Care Med. 34: 1883-1891, 2006

先天異常新生児小児医学

  1. Kakita H, Hussein MH, Daoud GA, Kato T, Murai H, Sugiura T, Mizuno K, Yamada Y, Ito T, Fukuda S, Kato I, Suzuki S, Togari H. Total hydroperoxide and biological antioxidant potentials in a neonatal sepsis model. Pediatr Res. 2006 Dec;60(6):675-9.　

視覚科学

1. 加齢黄斑変性の治療を目的とした研究。これまで脈絡膜新生血管（CNV）の発生にマクロファージが関与していることを報告してきた。研究室では、マウスのブルッフ膜をレーザーで穿孔させて作成したレーザー誘発CNVモデルを用いて、さまざまな薬剤のCNVへの抑制効果やその機序を調べている。評価方法としては、CNVの大きさ、血管新生に関与するサイトカインの発現、マクロファージの遊走状態などを比較検討することによって行っている。
2. 加齢黄斑変性の病態解明に関する研究。加齢により網膜色素上皮内に蓄積するリポフスチンは、最終糖化産物（AGE）などの酸化物質を多く含有する。家兎の網膜下にAGEを注入して網膜色素上皮に貧食させ、成人のリポフスチンが蓄積した状態を模倣すると、ドルーゼン様の沈着物が高率に出現し、時には網膜下および網膜色素上皮下に新生血管を生じることが分かった。今後は、加齢黄斑変性の原因遺伝子として注目されている補体因子H、Bをはじめ、補体、アミロイド、リポ蛋白などの役割について解明していく。
3. 網膜微小循環の研究。アクリジンオレンジという核染色色素を用いて白血球を染色し、scanning laser ophthalmoscope (SLO)のアルゴンレーザーで眼底を観察すると、染色された白血球を白色の蛍光点として認識することができる。白血球は様々な病態に関与しており、糖尿病、汎網膜光凝固、網膜虚血再灌流障害などのモデルをラットで作成し、この手法を用いて網膜微小循環における白血球動態を通して病態の解明を行っている。

  1. Nozaki M, Sakurai E, Raisler BJ, BHaffi JZ, Witta J, Ogura Y, Brekken RA, Sage EH, Ambati BK, Ambati J.: Loss of SPARC-mediated VEGFR-1 suppression after injury reveals a novel antiangiogenic activity of VEGF-A. J Clin Invest. 116: 422-429. 2006
  2. Yasukawa T, Ogura Y, Kimura H, Sakurai E, Tabata Y.: Drug delivery from ocular implants. Expert Opin Drug Deliv. 3: 261-273. 2006
  3. Ashikari M, Ozeki H, Tomida K, Sakurai E, Tamai K, Ogura Y. Long-term retention of dye after indocyanine green-assisted internal limiting membrane peeling. Jpn J Ophthalmol. 50: 349-353. 2006
  4. Ambati BK, Nozaki M, Singh N, Takeda A, Jani PD, Suthar T, Albuquerque RJ, Richter E, Sakurai E, Newcomb MT, Kleinman ME, Caldwell RB, Lin Q, Ogura Y, Orecchia A, Samuelson DA, Agnew DW, St Leger J, Green WR, Mahasreshti PJ, Curiel DT, Kwan D, Marsh H, Ikeda S, Leiper LJ, Collonson JM, Bogdanovich S, Khurana TS, Shibuya M, Baldwin ME, Ferrara N, Gerber HP, De Falco S, Witta J, Baffi JZ, Raisler BJ, Ambati J. Nature 443: 993-997. 2006

加齢環境皮膚科学

加齢環境皮膚科学では、皮膚を用いて免疫を制御することを研究しています。正に制御するとすれば、腫瘍免疫、負に制御するとすれば、アレルギー・自己免疫疾患の治療に応用することができます。実際、負に制御する側として、核酸医薬の概外用、紫外線などを動物実験として、そのメカニズムの解析や制御性細胞の誘導に関して研究を進めています。

  1. Iwao Isomura, Kunio Tsujimura, and Akimichi Morita : Antigen specific peripheral tolerance induced by topical application of NF-kB decoy oligodeoxynucleotide, J invest Dermatol 126:97-104, 2006.

腎・泌尿器科学

腎・泌尿器科学講座では、ラット・マウスを用い、
・尿路結石形成過程における分子機構の解明
・先天疾患の発生過程・病態の究明
・男性機能の理解
・がんに対する新規治療法の開発
・排尿障害の病態解明・治療 を目指し、研究を行っている。

  1. Kubota Y, Biers SM, Kohri K, Brading AF. Effects of imatinib mesylate (Glivec) as a c-kit tyrosine kinase inhibitor in the guinea-pig urinary bladder. Neurourol Urodyn. 2006; 25(3):205-10.
  2. Kawai N, Ito A, Nakahara Y, Honda H, Kobayashi T, Futakuchi M, Shirai T, Tozawa K, Kohri K. Complete regression of experimental prostate cancer in nude mice by repeated hyperthermia using magnetite cationic liposomes and a newly developed solenoid containing a ferrite core. Prostate. 2006 May 15;66(7):718-27.
  3. Yanai Y, Hashitani H, Kubota Y, Sasaki S, Kohri K, Suzuki H. The role of Ni(2+)-sensitive T-type Ca(2+) channels in the regulation of spontaneous excitation in detrusor smooth muscles of the guinea-pig bladder. BJU Int. 2006 Jan; 97(1):182-9.
  4. Hikosaka A, Futakuchi M, Ogiso T, Suzuki S, Kohri K, Shirai T. Lack of prophylactic effect of incadronate on skeletal lesions associated with implants of prostate cancer. Eur Urol. 2006 Jan;49(1):176-82. Epub 2005 Nov 8.
  5. Kojima Yoshiyuki, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro : Current research and future prospects for gene therapy in andrology. Andrology for the clinician, 592-598, 2006
  6. Kojima Yoshiyuki, Sasaki Shoichi, Hayashi Yutaro, Umemoto Yukihiro, Morohashi Ken-ichiro, Kohri Kenjiro : Role of transcription factors Ad4BP/SF-1 and DAX-1 in steroidogenesis and spermatogenesis in human testicular development and idiopathic azoospermia. International Journal of Urology, 13(6):785-793, 2006

実験動物研究教育センター

  1. Mototani, Y., Miyoshi, I., Okamura, T., Moriya, T., Meng, Y., Pei, X.Y., Kameo, S. and Kasai, N., Phenotypic and genetic characterization of the Atp7aMo-Tohm mottled mouse: A new murine model of Menkes disease Genomics, 87:2, 191-199, 2006.
  2. Numata,Y., Terui, T., Okuyama, R., Hirasawa, N., Sugiura, Y., Miyoshi, I., Watanabe, T., Kuramasu, A., Tagami, H. and Ohtsu, H.: The accelerating effect of histamine on the cutaneous wound healing process through the action of bFGF. J. Invest. Dermatol., 126: 1403-1409, 2006.
  3. Cho, A., Uchio-Yamada, K., Torigai, T., Miyamoto, T., Miyoshi, I., Matsuda, J., Kurosawa, T., Kon, Y., Asano, A., Sasaki, N. and Agui, T.: Deficiency of the tensin2 gene in the ICGN mouse, an animal model for congenital nephrotic syndrome. Mamm. Genome, 17(5): 407-416, 2006.
  4. Murakami, M., Ohba, T., Takahashi, Y., Watanabe, H., Miyoshi, I., Nakayama, S., Ono, K., Ito, H., and Iijima T. Identification of a cardiac isoform of the murine calcium channel alpha1C (CaV1.2-a) subunit and its preferential binding with the beta2 subunit. J Mol Cell Cardiol, 41(1), 115-125, 2006.
  5. Ohba, T., Watanabe, H., Takahashi, Y., Suzuki, T., Miyoshi, I., Nakayama, S., Satoh, E., Iino, K., Sasano, H., Mori, Y., Kuromitsu, S., Imagawa, K., Saito, Y., Iijima T., Ito, H., Murakami, M.: Regulatory role of neuron-restrictive silencing factor in expression of TRPC1. Biochem. Biophys. Res. Commun., 351(3), 764-770, 2006.
  6. Miyoshi I, Okamura T, Kasai N, Kitamoto T, Ichikawa S, Osuka S, Hirabayashi Y : Conventional/Conditional Knockout Mice. In: Hirabayashi Y, Igarashi Y, Merrill AH Jr. (ed): Sphingolipid Biology. Pp. 443-452, Springer-Verlag, Tokyo, 2006
  7. 三好一郎：実験動物をめぐって．現代醫學　54(1)：185-189，2006．