1. Shirasawa N, Mabuchi Y, Sakuma E, Horiuchi O, Yashiro T, Kikuchi M, Hashimoto Y, Tsuruo Y, Herbert DC, Soji T. Intercellular communication within the rat anterior pituitary gland. X: Immunohisto-cytochemistry of S-100 and connexin 43 of folliculo-stellate cells in the rat anterior pitiary gland. Anat Rec, 278A(1): 462-473, 2004
2. Yamazaki S, Sakuma E, Shirasawa N, Wada I, Soji T, Otsuka T. The Effects of hydrocortisone for the regulation of luteinizing hormone secretion; the possible role of crinophagy. Nagoya Medical Journal, 47(1): 43-55, 2004
3. Mabuchi Y, Shirasawa N, Sakuma E, Hashimoto Y, Kuno M, Coombs RJ, Herbert DC, Soji T. Intercellular communication within the rat anterior pituitary. IX: Relationship between LH-RH neurons and folliculo-stellte cels in the pars tuberalis of the rat pituitary gland. Cell Tissue Res, 317(1): 79-90, 2004
4. Kurita J, Shirasawa N, Mabuchi Y, Sakuma E, Sato Y, Sato G, Herbert DC, Soji T. Intercellular communication within the rat anterior pituitary: Immunohistochemical study on the relationship between the hypothalamus, Agranular cells and GnRH neurons in the pars tuberalis and anterior pituitary gland. Acta Histochem Cytochem, 37(4): 227-239, 2004
5. Furuyama S, Mizutani J, Otsuka T, Wada I, Fukuoka M, Sakuma E, Otsuka Y, Herbert DC, Soji T. Gap junctional network in rat dorsal root ganglion: localization of gap junctions in dorsal root ganglion and changes in their number after peripheral axotomy. Nagoya Medical Journal, 47(2): 93-102, 2004
研究業績
1. Yamamura H, Ugawa S, Ueda T, Nagao M, Shimada S. Capsazepine Is a Novel Activator of the {delta} Subunit of the Human Epithelial Na+ Channel. J Biol Chem, 279:44483-44489, 2004.
2. Yamamura H, Ugawa S, Ueda T, Nagao M, Shimada S. Protons activate the delta-subunit of the epithelial Na+ channel in humans. J Biol Chem, 279:12529-34, 2004.
現在進行中のプロジェクト
１）日本充血吸虫卵の成熟と高HDL血症
２）LCAT欠損マウスABCA1欠損マウスを用いたコレステロール代謝平衡に関する検討
３）CETP導入マウスによるヒト型リポタンパク質モデルマウスを用いたコレス テロール代謝平衡の検討
４）薬剤投与による低コレステロール血症マウスモデルを用いた検討
５）アポE欠損マウスを用いた脳内コレステロール輸送の検討
1. Arakawa R, Hayashi M, Remaley AT, Brewer BH, Yamauchi Y, Yokoyama S. Phosphorylation and stabilization of ATP binding cassette transporter A1 by synthetic amphiphilic helical peptides. J Biol Chem., 279(8): 6217-20, 2004
２. Suzuki S, Nishimaki-Mogami T, Tamehiro N, Inoue K, Arakawa R, Abe-Dohmae S, Tanaka AR, Ueda K, Yokoyama S. Verapamil increases the apolipoprotein-mediated release of cellular cholesterol by induction of ABCA1 expression via Liver X receptor-independent mechanism. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 24(3):519-25, 2004
3. Okuhira K, Tsujita M, Yamauchi Y, Abe-Dohmae S, Kato K, Handa T, Yokoyama S. Potential involvement of dissociated apoA-I in the ABCA1-dependent cellular lipid release by HDL. J Lipid Res., 45(4):645-52, 2004
4. Tada T, Ito J, Asai M, Yokoyama S. Fibroblast growth factor 1 is produced prior to apolipoprotein E in the astrocytes after cryo-injury of mouse brain. Neurochem Int., 45(1): 23-30, 2004
5. Wu CA, Tsujita M, Hayashi M, Yokoyama S. Probucol inactivates ABCA1 in the plasma membrane with respect to its mediation of apolipoprotein binding and high density lipoprotein assembly and to its proteolytic degradation. J Biol Chem., 279(29): 30168-74, 2004
6. Yamauchi Y, Chang CC, Hayashi M, Abe-Dohmae S, Reid PC, Chang TY, Yokoyama S. Intracellular cholesterol mobilization involved in the ABCA1/apolipoprotein-mediated assembly of high density lipoprotein in fibroblasts. J Lipid Res., 45(10): 1943-51, 2004
7. Ito J, Li H, Nagayasu Y, Kheirollah A, Yokoyama S. Apolipoprotein A-I induces translocation of protein kinase C[alpha] to a cytosolic lipid-protein particle in astrocytes. J Lipid Res., 45(12): 2269-76, 2004
8. Sugimoto K, Tsujita M, Wu CA, Suzuki K, Yokoyama S. An inhibitor of acylCoA: cholesterol acyltransferase increases expression of ATP-binding cassette transporter A1 and thereby enhances the ApoA-I-mediated release of cholesterol from macrophages. Biochim Biophys Acta., 1636(1): 69-76, 2004
9. Abe-Dohmae S, Ikeda Y, Matsuo M, Hayashi M, Okuhira K, Ueda K, Yokoyama S. Human ABCA7 supports apolipoprotein-mediated release of cellular cholesterol and phospholipid to generate high density lipoprotein. J Biol Chem., 279(1): 604-11, 2004
神経細胞死及びグリア細胞死のメカニズムを、パーキンソン病モデル動物、虚血モデル動物、ハンチントン病モデル動物を用いてin vivo のレベルから、また培養細胞を用いてin vitroのレベルから解析した。これらのモデル動物の脳内に神経幹細胞及び神経細胞を移植し、移植細胞の発達・成長と機能の再建について研究を行った。また、暑熱耐性ラットを開発・系統維持し、その生理機能特性の解析を行うとともに、日内リズムの発達とその視交叉上核ニューロンへのcoding機構を解析した。
1. Y. Isobe, T. Torii, T. Kawaguchi and H. Nishino, Dexamethasone induces different wheel running activity than corticosterone through vasopressin release from the suprachiasmatic nucleus. Brain Res, 1028(2):219-224, 2004
2. K. Isomura, M. Mase, H. Katano, M. Fujita, N. Aihara, T. Kondoh, K. Torii, N. Yamamoto, K. Asai, N. Nishino and K. Yamada, Upregulation of aquaporin-1 in experimental hydrocephalus ameliorated with shunting. Nagoya Med J, 46: 181-194, 2004
3. C-G. Jung, H.Hida, K. Nakahira, K. Ikenaka, H-J. Kim and H. Nishino, Pleiotrophin mRNA is highly expressed in neural stem (progenitor) cells of mouse ventral mesencephalon and the product promotes production of dopaminergic neurons from ES cell-derived nestin-positive cells. FASEB J, 18: 1237-1239, 2004
4. K. Ishida, H. Shimizu, H. Hida, S. Urakawa, K. Ida and H. Nishino, Argyrophilic dark neurons represent various state of neuronal damage in brain insults : some come to die and others survive. Neuroscience 125: 633-644, 2004
5. Y. Kodama H. Hida, C. G. Jung, H. Baba, M. Isono, H. Kobayashi and H. Nishino, High titer retroviral gene transduction to neural progenitor cells for establishment of donor cells in neural transplantation to parkinsonian model rats. Neurologia medico-chirurgia, Neuro Med Chir (Tokyo) 44(7): 344-351, 2004
6. Y. Isobe and H. Nishino, Signal transmission from the suprachiasmatic nucleus to the pineal gland via the paraventricular nucleus: analysed from arg-vasopressin peptide, rPer2 mRNA and AVP mRNA changes and pineal AA-NAT mRNA after the melatonin injection during light and dark periods. Brain Res, 1013: 204-211, 2004
7. K. Torii, H. Uneyama, H. Nishino and T. Kondoh, Melatonin suppresses cerebral edema caused by middle cerebral artery occlusion/reperfusion in rats assessed by magnetic resonance imaging. J Pineal Res, 36(1): 18-24, 2004
実験病態病理学では主に発がん過程の解析研究について動物実験モデルを用いて行っている。対象として前立腺癌・膀胱癌・肝癌を中心に化学発がん物質による実験モデルや遺伝子操作動物を用いて、多種多様な因子の発がん修飾作用の検討および多段階発がんメカニズムの追究を目指している。この研究を通して、ヒトがんの予防と治療に少しでも役立つ成果を得ることを期待している。また環境中の化学物質などのヒトへの健康に対する影響を評価するリスクアセスメントにも力を入れている。
前立腺癌に関する研究では独自に樹立した２種類のラット化学発がん前立腺癌モデルとProbasin-SV40Tag導入ラット、さらにヒトの手術材料を用い、発癌のメカニズムとアンドロゲン非依存性となる機構を分子生物学的検討から形態学的検索まで多岐にわたって解析している。
環境中の化学物質の発がん性をDNA microarrayを用いて簡便に正確に予知できる試験法をNEDOプロジェクトとして研究中であるが、その中でラット肝の発がん機構に関与する遺伝子変化およびラットとヒトの共通点を遺伝子レベルで解析中である。
遺伝子操作動物として、肝における細胞間連絡能を障害したconnexin32ドミナントネガティブラットを用いて細胞間連絡能と肝毒性や発がん性との関連性を研究している。またp27knockoutマウスをはじめとする種々のトランスジェニック動物を用いて、発がん過程におけるそれぞれの遺伝子の関与の追究や、種々の化合物による 修飾作用について検討している。
転移モデルの開発ならびに転移の制御では、我々が開発した肝癌の自然肺転移モデルや我々が確立した前立腺癌・肝癌細胞株および種々のヒトを含めた悪性 腫瘍細胞株を用いて、種々の転移抑制物質の同定や、転移関連遺伝子の同定をすすめている。
発がん物質自体や他の物質との相互作用（複合作用）、および化学物質の発がん性などリスクアセスメントについては、現在世界で広く認知されている中期肝発癌性試験法をはじめとする種々の動物モデルを用いて、加熱食品に含まれる発がん物質であるヘテロサイクリックアミンの発癌性を強力に抑制する抗酸化剤を発見し、その抑制機構を代謝活性化や活性酸素の観点から追究している。また、携帯電話から発生する電磁波は肝がん・皮膚がんに対して影響がないことを発表し、さらにbisphenol A, nonylphenolをはじめとする内分泌撹乱化学物質の生体に対する影響といった、社会的に問題となっている因子の生体に対する影響も様々な面から検討している。
1. Futakuchi, M., Ogawa, K., Tamano, S., Takahashi, S., and Shirai, T. Suppression of metastasis by nuclear factor KB inhibitors in an in vivo lung metastasis model of chemically induced hepatocellur carcinoma, Cancer Sci. 95: 18-24, 2004.
2. Hokaiwado, N., Asamoto, M., Tsujimura, K., Hirota, T., Ichihara, T., Satoh, T., and Shirai, T. Rapid analysis of gene expression changes caused by liver carcinogens and chemopreventive agents using a newly developed three-dimensional microarray system, Cancer Sci. 95: 123-130, 2004.
3. Suzuki, S., Asamoto, M., Tsujimura, K., and Shirai, T. Specific differences in gene expression profile revealed by cDNA microarray analysis of glutathione S-transferase placental form (GST-P) immunohistochemically positive rat liver foci and surrounding tissue, Carcinogenesis. 25: 439-443, 2004.
4. Hikosaka, A., Asamoto, M., Hokaiwado, N., Kato, K., Kuzutani, K., Kohri, K., and Shirai, T. Inhibitory effects of soy isoflavones on rat prostate carcinogenesis induced by 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP), Carcinogenesis. 25: 381-387, 2004.
5. Orita, S., Hirose, M., Takahashi, S., Imaida, K., Ito, N., Shudo, K., Ohigashi, H., Murakami, A., and Shirai, T. Modifying effects of 1'-acetoxychavicol acetate (ACA) and the novel Synthetic retinoids Re-80, Am-580 and Am-55P in a two-stage carcinogenesis model in female rats, Toxicol. Pathol. 32: 250-257, 2004.
6. Asamoto, M., Hokaiwado, N., Murasaki, T., and Shirai, T. Connexin 32 dominant-negative mutant transgenic rats are resistant to hepatic damage by chemicals, Hepatology. 40: 205-210, 2004.
7. Inaguma, S., Takahashi, S., Imaida, K., Suzuki, S., and Shirai, T. p-Nonylphenol pretreatment during the late neonatal period has no effect on 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl-induced prostate carcinogenesis in male F344 rats, Cancer Lett. 212: 159-166, 2004.
8. Jin, M., Sawa, H., Suzuki, T., Shimizu, K., Makino, Y., Tanaka, S., Nojima, T., Fujioka, Y., Asamoto, M., Suko, N., Fujita, M., and Nagashima, K. Investigation of simian virus 40 large T antigen in 18 autopsied malignant mesothelioma patients in Japan, J. Med. Virol. 74: 668-676, 2004.
9. Ohnishi, H., Asamoto, M., Tsujimura, K., Hokaiwado, N., Takahashi, S., Ogawa, K., Kuribayashi, M., Ogiso, T., Okuyama, H., and Shirai, T. Inhibition of cell proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma cells by nobiletin, a dietary phytochemical, associated with apoptosis and characteristic gene expression, Cancer Sci. 95: 936-942, 2004.
10. 白井智之 高周波電磁波と発がん性. In: 大森豊明 (ed.) 生体物理刺激と生体反応, pp. 224-230: （株）フジ・テクノシステム, 2004.
1. Isaka M, Komiya T, Takahashi M, Yasuda Y, Taniguchi T, Zhao Y, Matano K, Matsui H, Maeyama J, Morokuma K, Ohkuma K, Goto N, Tochikubo K. Recombinant cholera toxin B subunit (rCTB) as a mucosal adjuvant enhances induction of diphtheria and tetanus antitoxin antibodies in mice by intranasal administration with diphtheria-pertussis-tetanus (DPT) combination vaccine. Vaccine. 22:3061-8, 2004
2. Maeyama J, Isaka M, Yasuda Y, Matano K, Morokuma K, Ohkuma K, Tochikubo K, Yamamoto S, Goto N. Effects of recombinant cholera toxin b subunit (rCTB) on cellular immune responses: enhancement of delayed-type hypersensitivity following intranasal co-administration of Mycobacterium bovis-BCG with rCTB. Microbiol Immunol. 48:457-63, 2004
研究概説
生体防御機構の解明を中心に、生体反応を分子レベルで理解するための理論 構築と、その実証を目指して研究を展開している。
１）生体防御機構における種特異的補体制御膜因子の役割に関する研究。
２）補体反応を活用した腫瘍免疫応答を促進する方法論に関する研究。
３）アンチセンスペプチドホモロジーボックス理論を基盤とするペプチド相 互作用の解析、および、それを用いた蛋白分子の機能制御法の開発に関する 研究。
４）炎症反応、および、アレルギーやショック病態を制御する塩基性カルボ キシペプチダーゼに関する研究。
５）中枢神経系における補体系の役割に関する研究。
６）HIV感染に対する免疫学的治療法の開発研究。
研究業績
1. Hosokawa, M., Imai, M., Okada, H. and Okada, N. Inhibition of HIV-1 infection in cells expressing an artificial complementary peptide. Biochem Biophys Res Commun, 324: 236-240, 2004
2. Asai, S., Sato, T., Tada, T., Miyamoto, T., Kimbara, N., Motoyama, N., Okada, H and Okada, N. Absence of ProCarboxypeptidase R induces Complement-mediated lethal inflammation in LPS-primed mice. J Immunol., 173:4669-74, 2004
3. Imai, M., Ohta, R., Okada, N. and Tomlinson, S. Therapeutic inhibition of a complement regulator enhances antibody therapy in a model of mammary adenocarcinoma. Int. J. Cancer, 110: 875-881, 2004
4. Ohta, R., Kondor, N., Dohi, N., Tomlinson, S., Imai, M., Holers, VM., Okada H., and Okada, N. Mouse Crry/65 neutralizad tumor vaccine induces antitumor activity in vivo. J Immunol., 173:205-13, 2004
5. Fujita, E., Farcus, I., Campbell, W., Baranyi, L., Okada, H and Okada, N. Inactivation of C5a anaphylatoxin by a peptide which is complementary to a region of C5a. J. Immunol, 172: 6382-6387, 2004
6. Gelderman KA, Kuppen PJ, Okada, N, Fleuren GJ, Gorter A. Tumor-specific inhibition of membrane-bound complement regulatory protein Crry with bispecific monoclonal antibodies prevents tumor outgrowth in a rat colorectal cancer lung metastases model. Cancer Res., 64: 4366-72, 2004
7. Otake, K., Omoto, S., Yamamoto, T., Okuyama, H., Okada, H., Okada, N., Kawai, M., Saksena, N. K., and Fujii, Y. R. HIV-1 Nef protein in the nucleus induces adipogenesis as well as viral transcription through the peroxisome proliferator-activated receptors. AIDS, 18: 1-10, 2004
1. Sugiura T, Suzuki S, Mohamed H H, Kato T, Okubo Y, Imamine H, Sugiura T, Togari H. TheTei Index Permits Evalution of Cardiopulmonary Function during Inhaled Nitric Oxide Therapy in the Hypoxic Newborn Piglet. Biology of the Neonate, 86: 176-182, 2004.
2. Kato T, Mohamed H H, Sugiura T, Suzuki S, Fukuda S, Tanaka T, Kato I, Togari H. Development and Characterization of a Nobel Porcine Model of Neonatal Sepsis. SHOCK, 21: 329-335, 2004.
小児科では現在新生児、先天代謝の各研究グループが実験動物研究教育センタ ーでの 実験を行っています。生後1〜2日目の子豚を用いた新生児モデルの実 験では上記2論文 をはじめ、最近では先天代謝異常症の治療法に対する検討を 行うため、高アンモニア 血症モデルなどについて検討を行っております。
1. 網膜硝子体疾患への薬物治療の薬物送達システムの開発を目標に、家兎を用いて生体非分解性上強膜インプラントを用いてステロイドの眼内移行を評価した。また浸透圧ポンプを用いて眼内ステロイドの眼内移行を評価した。
2. 臨床で頻用されているトリアムシノロンの硝子体・後部テノン嚢下同時投与について、家兎を用いて投与後の眼内薬物動態を評価した。またラット脈絡膜新生血管モデルに対しトリアムシノロンの後部テノン嚢下投与を行いその効果を検討した。
3. 糖尿病網膜症の病態解明、治療薬の開発を目標にラットの硝子体中にインスリンを投与し網膜血管に対する影響を評価した。
4. 網膜組織における虚血再灌流後の組織障害の機序を明らかにするためラット網膜虚血再灌流モデルを作成し、再灌流後の 網膜組織における種々の遺伝子の発現を検討中である。
5. siRNA（small interfering RNA）を硝子体内に注入し、網膜における遺伝子抑制作用を検討中である。
1. Kato A, Kimura H, Okabe K, Okabe J, Kunou N, Ogura Y. Feasibility of drug delivery to the posterior pole of the rabbit eye with an episcleral implant. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45:238-244, 2004
2. 野崎実穂、岡部高明、岡部純子、小椋祐一郎：トリアムシノロンの硝子体・後部手テノン嚢下同時投与後の眼内薬物動態．厚生労働科学研究研究費補助金特定疾患対策研究事業 網膜脈絡膜・視神経萎縮に関する研究 平成15年度 総括・分担研究報告書95-97,2004
3. 加藤亜紀、木村英也、岡部高明、岡部純子、久納紀之、野崎実穂、小椋祐一郎：上強膜インプラントによる後極部への薬物送達の試み．厚生労働科学研究研究費補助金特定疾患対策研究事業 網膜脈絡膜・視神経萎縮に関する研究 平成15年度 総括・分担研究報告84-86,2004
腎・泌尿器科学講座では、ラット・マウスを用い
・尿路結石形成過程における分子機構の解明
・先天疾患の発生過程・病態の究明
・男性機能の理解
・がんに対する新規治療法の開発
を目指し、研究を行っている。
1. Yamamoto Hiroto, Sasaki Shoichi, Tatusra Hiroyuki, Umemoto Yukihiro, Kubota Hiroki, Kamiya Hiroyuki, Kawai Tetsuya, Kang Kiho, Kohri Kenjiro. Penile apoptosis in association with p53 under lack of testosterone. Urological Research, 32: 9-13, 2004
2. Uda Akiko, Kojima Yoshiyuki, Hayashi Yutaro, Mizuno Kentaro, Asai Nobuaki, Kohri Kenjiro : Morphological features of external genitalia in hypospadiac rat model, : 3-Dimentsional analysis, The Journal of Urology, 171: 1362-1366, 2004
3. Hikosaka Atsuya, Asamoto Makoto, Hokaiwado Naomi, Kato Koji, Kuzutani Kazuya, Kohri Kenjiro, Shirai Tomoyuki : Inhibitory effects of soy isoflavones on rat prostate carcinogenesis induced by 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo［4,5-b］pyridine(PhIP). Carcinogenesis, 25: 381-387, 2004
1. Sasaki S, Asano M, Ukai T, Nomura N, Maruyama K, Manabe T, Mishima A. Nitric oxide formation and plasma L-arginine levels in pulmonary hypertensive rats. Respir Med., 98(3): 205-12, 2004
1. Shimizu, M., Furuya, S., Shinoda, Y., Mitoma, J., Okamura, T., Miyoshi, I., Kasai, N., Hirabayashi, Y., Suzuki, Y.: Functional analysis of mouse3-phosphoglycerate dehydrogenase (Phgdh) gene promoter in developing brain., J Neurosci. Res., 76, 623-632, 2004
2. Murakami, M., Mori, T., Nakagawasai, O., Hagiwara, K., Sakurada, Y., Mobarakeh, I.I., Murata, A., Yamadera, F., Miyoshi, I., Tan-No, K., Yanai, K., Tadano, T., Iijima, T.: Inhibitory effect of pranidipine on N-type voltage-dependent Ca2+ channels in mice. Neurosci. Lett., 367, 118-122, 2004
3. Meng, Y.,Miyoshi, I., Hirabayashi, M., Su, M., Mototani, Y., Okamura, T., Terada, K., Ueda, M., Enomoto, K., Sugiyama, T., Kasai, N.: Restoration of copper metabolism and rescue of hepatic abnormalities in LEC rats, an animal model of Wilson's disease, by expression of human ATP7B gene. Biochim. Biophys. Acta, 1690(3), 208-219, 2004
4. Murakami, M., Nakagawasai, O., Suzuki, T., Mobarakeh, I.I., Sakurada, Y., Murata, A., Yamadera, F., Miyoshi, I., Yanai, K., Tan-No, K., Sasano, H., Tadano, T., and Iijima T. Antinociceptive effect of different types of calcium channel inhibitors and the distribution of various calcium channel α1 subunits in the dorsal horn of spinal cord in mice. Brain Res., 1024(1-2), 122-129, 2004
5.三好一郎：マウスゲノム解析への応用（実験動物の現場に用いられる PCR）．アニテックス 16(6)：216-220, 2004
6. 三好一郎：個体レベルでのスフィンゴ糖脂質の機能解析．名古屋市立大学 医学会雑誌 55(4)：157-164，2004