研究業績
１. Sakuma, E., Herbert, D.C., Soji, T. The effects of sex steroids on the formation of gap junctions between folliculo-stellate cells; a study in castrated male rats and ovariectomized female rats. Arch Histol Cytol, 66: 229-238, 2003
２. Tamaki, D., Shirasawa, N., Coombs, R.J., Mabuchi, Y., Sakuma, E., Sato, G., Sato, Y., Herbert, D.C., Soji, T. Immuno-histochemistry of S-100 and connexin 43 of the rat anterior pituitary gland. Nagoya Medical Journal, 46: 145-163, 2003
３. Amano, K., Shirasawa, N., Kurono, C., Coombs, R.J., Sato, Y., Sato, G., Soji, T., Herbert, D.C., Mabuchi, Y. Granulated folliculo-stellate cells in the normal ratanterior pituitary gland. Nagoya Medical Journal, 46: 131-144, 2003
実験病態病理学では主に発がん過程の解析研究を動物実験モデルを用いて行っている。対象として前立腺癌・膀胱癌・肝癌を中心に化学発がん物質による実 験モデルや遺伝子操作動物を用いて、多種多様な因子の発がん修飾作用の検討および多段階発がんメカニズムの追究を目指している。この研究を通して、ヒト がんの予防と治療に少しでも役立つ成果を得ることを期待している。また環境中の化学物質などのヒトへの健康に対する影響を評価するリスクアセスメントに も力を入れている。
前立腺癌に関する研究では独自に樹立した２種類のラット化学発がん前立腺癌モデルとProbasin-SV40Tag導入ラット、さらにヒトの手術材料を用い、発癌のメカニズムとアンドロゲン非依存性となる機構を分子生物学的検討から形態学的検索まで多岐にわたって解析している。さらに肝における細 胞間連絡能を障害したconnexin32ドミナントネガティブラットを用いて細胞間連絡能と肝毒性や発がん性との関連性を研究している。また、p27knockoutマウスをはじめとする種々のトランスジェニック動物を用いて、発がん過程におけるそれぞれの遺伝子の関与の追究や、種々の化合物による 修飾作用について検討している。
転移モデルの開発ならびに転移の制御では、我々が開発した肝癌の自然肺転移モデルや我々が確立した前立腺癌・肝癌細胞株および種々のヒトを含めた悪性 腫瘍細胞株を用いて、種々の転移抑制物質の同定や、転移関連遺伝子の同定をすすめている。
発がん物質自体や他の物質との相互作用（複合作用）、および化学物質の発がん性などリスクアセスメントについては、現在世界で広く認知されている中期 肝発癌性試験法をはじめとする種々の動物モデルを用いて、加熱食品に含まれる発がん物質であるヘテロサイクリックアミンの発癌性を強力に抑制する抗酸化 剤を発見し、その抑制機構を代謝活性化や活性酸素の観点から追究している。また、携帯電話から発生する電磁波は肝がん・皮膚がんに対して影響がないこと を発表し、さらにbisphenol A, nonylphenolをはじめとする内分泌撹乱化学物質の生体に対する影響といった、社会的に問題となっている因子の生体に対する影響も様々な面から 検討している。
環境中の化学物質の発がん性をDNA microarrayを用いて簡便に正確に予知できる試験法をNEDOプロジェクトとして研究中であるが、その中でラット肝の発がん機構に関与する遺伝子変化およびラットとヒトの共通点を遺伝子レベルで解析中である。
1. Ito, N., Tamano, S., and Shirai, T. A medium-term rat liver bioassay for rapid in vivo detection of carcinogenic potential of chemicals, Cancer Sci. 94: 3-8, 2003.
2. Neal, G. E., Judah, D. J., Hard, G. G., and Ito, N. Differences in ethoxyquin nephrotoxicity between male and female F344 rats, Food Chem. Toxicol. 41: 193-200, 2003.
3. Cho, Y.-M., Takahashi, S., Asamoto, M., Suzuki, S., Inaguma, S., Hokaiwado, N., and Shirai, T. Age-dependent histopathological findings in the prostate of probasin/SV40 T antigen transgenic rats: Lack of influence of carcinogen or testosterone treatment, Cancer Sci. 94: 153-157, 2003.
4. Fukushima, S., Wanibuchi, H., Morimura, K., Wei, M., Kanae, D., Konishi, Y., Tsuda, H., Takasuka, N., Imaida, K., Shirai, T., Tatematsu, M., Tsukamoto, T., Hirose, M., and Furukawa, F. Lack of initiation activity in rat liver of low doses of 2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline, Cancer Lett. 191: 35-40, 2003.
5. Sugiura, S., Ogawa, K., Hirose, M., Takeshita, F., Asamoto, M., and Shirai, T. Reversibility of proliferative lesions and induction of non-papillary tumors in rat urinary bladder treated with phenylethyl isothiocyanate, Carcinogenesis. 24: 547-553, 2003.
6. Takeshita, F., Ogawa, K., Asamoto, M., and Shirai, T. Mechanistic approach of contrasting modifying effects of caffeine on carcinogenesis in the rat colon and mammary gland induced with 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, Cancer Lett. 194: 25-35, 2003.
7. Cheng, J.-L., Futakuchi, M., Ogawa, K., Iwata, T., Kasai, M., Tokudome, S., Hirose, M., and Shirai, T. Dose response study of conjugated fatty acid derived from safflower oil on mammary and colon carcinogenesis pretreated with 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) and 1,2-dimethylhydrazine (DMH) in female Sprague-Dawley rats, Cancer Lett. 196: 161-168, 2003.
8. Akagi, K., Sano, M., Ogawa, K., Hirose, M., Goshima, H., and Shirai, T. Involvement of toxicity as an early event urinary bladder carcinogenesis induced by phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, and analogues in F344 rats, Toxicol. Pathol. 31: 388-396, 2003.
9. Inaguma, S., Takahashi, S., Ohnishi, H., Suzuki, S., Cho, Y.-M., and Shirai, T. High susceptibility of the ACI and spontaneously hypertensive rat (SHR) strains to 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) prostate carcinogenesis, Cancer Sci. 94: 974-979, 2003.
10. Hokaiwado, N., Asamoto, M., Cho, Y.-M., Tsuda, H., and Shirai, T. Lack of effect of human c-Ha-ras proto-oncogene overexpression on prostate carcinogenesis in probasin/SV40 T antigen transgenic rats, Cancer Sci. 94: 1042-1045, 2003.
11. Shirai, T. and Asamoto, M. Application of toxicogenomics to the endocrine disruption issue, Pure Appl. Chem. 75: 2419-2422, 2003.
12. Imaida, K., Tamano, S., Hagiwara, A., Fukushima, S., Shirai, T., and Ito, N. Application of rat medium-term bioassays for detecting carcinogenic and modifying potentials of endcrine substances, Pure Appl. Chem. 75: 2491-2495, 2003.
13. Shirai, T. and Asamoto, M. Application of toxicogenomics to the endocrine disruption issue, Pure Appl. Chem. 75: 2419-2422, 2003.
14. 白井智之 高精度・簡易有害性（ハザード）評価システムの開発, CERI NEWS (40): 10-11, 2003.
15. 二口充、朝元誠人、小川久美子、白井智之 ラット肝癌肺転移モデルを用いた肺転移規定因子の検索,名古屋市立大学医学会雑誌 54(1): 63-69, 2003.
16. 白井智之、二口 充 動物の自然転移モデル,日本臨牀 61(8): 44-48, 2003.
1. Yoshio Yamauchi, Michi Hayashi, Sumiko Abe-Dohmae, and Shinji Yokoyama. Apolipoprotein A-I Activates Protein Kinase Ca Signaling to Phosphorylate and Stabilize ATP Binding Cassette Transporter A1 for the High Density Lipoprotein Assembly. J .Biol. Chem., 278: 47890-47897, 2003
2. Akitomo Goto, Kanna Sasai, Shogo Suzuki, Tatsuya Fukutomi, Shigenori Ito, Toyoaki Matsushita, Mitsuhiro Okamoto, Takahiko Suzuki, Makoto Itoh, Kuniko Okumura-Noji, and Shinji Yokoyama. Plasma Concentrations of LPL and LCAT are in Putative Association with Female Sex and Alcohol That are Independent Negative Risk Factors For Coronary Atherosclerosis in Japanese. Clin. Chim. Acta, 329: 69-76, 2003
神経細胞死及びグリア細胞死のメカニズムを、パーキンソン病モデル動物、虚血モデル動物、ハンチントン病モデル動物を用いてin vivo のレベルから、また培養細胞を用いてin vitroのレベルから解析した。これらのモデル動物の脳内に神経幹細胞及び神経細胞を移植し、移植細胞の発達・成長と機能の再建につ
いて研究を行った。また、暑熱耐性ラットを開発・系統維持し、その生理機能特性の解析を行うとともに、日内リズムの発達とその視交叉上核ニューロンへのcoding機構を解析した。
1. Hida, H., Baba, H. and Nishino, H. Neuroinflammatory components of the 3-nitropropionic acid (3-NP) model of striatal neurodegeneration. In: P.L. Wood (eds.) Neuroinflammation, 405-416. Humana press, 2003
2. Hida, H., Jung, C-G., Wu, C-Z., Kim, H-J., Kodama, Y., Masuda, T. and Nishino, H. Pleiotrophin exhibits a trophic effect on survival of DAergic neurons in vitro. Eur. J. Neurosci., 17: 2127-2134, 2003
3. Imamura, N., Hida, H., Aihara, N., Ishida, K., Kanda, Y., Nishino, H. and Yamada, K. Neurodegeneration of substantia nigra accompanied with macrophage/microglia infiltration after intrastriatal hemorrhage. Neurosci. Res., 46: 289-298, 2003
4. Cesario, VB., Suyama, I., Moss, D., Kumazaki, M., Sakurai, T., Hida, H. and Nishino, H. Melatonin-secreting pineal gland: A novel tissue source for neural transplantation therapy in stroke. Cell Transplantation, 12: 225-234, 2003
5. Torii, K., Uneyama, H., Nishino, H., Kondoh, T. Melatonin suppresses cerebral edema caused by middle cerebral artery occlusion/reperfusion in rats assessed by magnetic resonance imaging. J. Pineal. Res., 36: 1-7, 2003
6. Furuyama, F., Murakami, M., Tanaka, E., Hida, H., Miyazawa, D., Oiwa, T., Isobe, Y. and Nishino H. Regulation mode of evaporative cooling underlying a strategy of the heat-tolerant FOK rat for enduring ambient heat. Amer. J. Physiol., 285: 1439-1445, 2003
細菌学講座では、マウス、ラットを用いて組換えコレラトキシンBサブユニットをアジュバントとした粘膜ワクチンの開発を目指し研究を行っている。
1. Yasuda Y, Isaka M, Taniguchi T, Zhao Y, Matano K, Matsui H, Morokuma K, Maeyama J, Ohkuma K, Goto N, Tochikubo K. Frequent nasal administrations of recombinant cholera toxin B subunit (rCTB)-containing tetanus and diphtheria toxoid vaccines induced antigen-specific serum and mucosal immune responses in the presence of anti-rCTB antibodies. Vaccine, 21: 2954-63, 2003
2. Isaka M, Yasuda Y, Taniguchi T, Kozuka S, Matano K, Maeyama J, Morokuma K, Ohkuma K, Goto N, Tochikubo K. Mucosal and systemic antibody responses against an acellular pertussis vaccine in mice after intranasal co-administration with recombinant cholera toxin B subunit as an adjuvant. Vaccine 21: 1165-73, 2003
3. Yasuda Y, Yasuda Y, Tochikubo K, Tsuji T, Morita A. Development of a new protein transduction system by fusing N-terminal peptide of partial cholera toxin B subunit. Nagoya Med J, 46: 17-26, 2003
研究概説
生体防御機構の解明を中心に、生体反応を分子レベルで理解するための理論構築と、その実証を目指して研究を展開している。
１）生体防御機構における種特異的補体制御膜因子の役割に関する研究。
２）補体反応を活用した腫瘍免疫応答を促進する方法論に関する研究。
３）アンチセンスペプチドホモロジーボックス理論を基盤とするペプチド相互作用の解析、および、それを用いた蛋白分子の機能制御法の開発に関する研究。
４）炎症反応、および、アレルギーやショック病態を制御する塩基性カルボキシペプチダーゼに関する研究。
５）中枢神経系における補体系の役割に関する研究。
６）HIV感染に対する免疫学的治療法の開発研究。
研究業績
１. Ohi, H., Tamano, M., Sudo, S., and Okada, N. Recombinant EPO therapy increases erythrocyte expression of complement regulatory proteins. Am. J. Kidney Dis., 41: 179-85, 2003
２. Shimomura, Y., Komura, H., Campbell, W., Okada, N., and Okada, H.
Modulation of procarboxypeptidase R (proCPR) activation by complementary peptides to thrombomodulin. Microbiol. Immunol., 47: 241-245, 2003
３. Kawai M., He, L., Kawamura, T., Omoto, S., Fujii, Y. R., and Okada, N. Chimeric human/murine monoclonal IgM antibodies to HIV-1 Nef antigen expressed on chronically infected cells. Microbiol. Immunol., 47: 247-253, 2003
４. Tani, S., Akatsu, H., Ishikawa, Y., Okada, N., and Okada, H. Preferential detection pf procarboxypeptidase R by enzyme-linked immunosorbent assay. Microbiol. Immunol., 47: 295-300, 2003
５. Farkas, I., Takahashi, M., Fukuda, A., Yamamoto, N., Akatsu, H., Baranyi, L., Tateyama, H., Yamamoto, T., Okada, N., and Okada, H. Complement C5a receptor-mediated signalling may be involeved in neurodegeneration in Alzheimer's disease. J. Immunol., 170: 5764-5771, 2003
６. Ahmad, S. R., Lindington, E. A., Ohta, R., Okada, N., Robson, M. G., Davis, K. A., Leiyges, D. M., Harris, C. L., Haskard, D. O., and Mason, J. Decay-accelerating factor induction by TNFa, through a phosphatidylinositol 3 kinase and protein kinase C-dependent pathway, protects murine vascular endothelial cells against complement deposition. Immunology, 110: 258-268, 2003
７. Yoshioka, Y., Suzuki, R., Okamato, T., Okada, N., Mukai, Y., Dshibuta, H., Tsutsumi, Y., Dohi, N., Okada, N., Nakagawa, S., and Mayumi, T. Combination effects of complement regulatory proteins and anti-complement polymer. B. B. A., 1624: 54-59, 2003
1. Sobue M, Joh T, Oshima T, Suzuki H, Seno K, Kasugai K, Nomura T, Ohara H, Yokoyama Y, Itoh M. Contribution of capsaicin-sensitive afferent nerves to rapid recovery from ethanol-induced gastric epithelial damage in rats. J Gastroenterol Hepatol, 18: 1188-95, 2003
カプサイシン感受性神経を介したシグナルが、種々の潰瘍に対して抑制的に働くことはよく知られているが、胃局所のカプサイシン感受性神経の作用については，いまだ明らかでない．今回我々は51Cr-EDTAを用いた胃粘膜透過性試験を用いて、胃虚血再灌流傷害による胃粘膜透過性の変化を検討した。カプサイシンの前投与は、エタノール前による胃粘膜透過性を抑制し、修復を早めた。カプサイシンの後投与は，胃粘膜透過性の修復を早めた．カプサイシン感受性神経の遮断剤によりこれらの作用は抑制され，カプサイシン胃局所投与の効果には，カプサイシン感受性神経を介していると考えられた．
2. Nakamura S, Yamada T, Hashimoto T, Takahashi S, Sogawa M, Ohara H, Nakazawa T, Sano H, Kuno A, Joh T, Nomura T, Arakawa T, Itoh M. Estradiol Alleviates Acinar Cell Apoptosis and Chronic Pancreatitis in Male Wistar Bonn/Kobori Rats. Pancreas, 26: E59-E66, 2003
目的：慢性膵炎モデルである雄性WBN/Kobラットに対するestradiolとtestosteroneの影響と、培養リンパ球へのestradiolの影響を調べること。方法と結果：10週齢から10週間雄性WBN/Kobラットにestradiolを投与し、膵臓の炎症、線維化、膵腺房アポトーシスは抑制された。testosteroneの拮抗物質であるflutamideの投与は膵炎を改善しなかった。PHA刺激による培養リンパ球の活性化はestradiolにより阻害された。結論：estradiolはWBN/Kobラットの慢性膵炎を抑制し、その膵炎抑制作用はestradiolの直接作用によると示唆された。
3. Atsushi Kuno, Tamaki Yamada, Kazuhiko Masuda, Kumiko Ogawa, Mitsue Sogawa, Soichi Nakamura, Takahiro Nakazawa, Hirotaka Ohara, Tomoyuki Nomura, Takashi Joh, Tomoyuki Shirai, Makoto Itoh. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Attenuates Pancreatic Inflammation and Fibrosis in Male Wistar Bonn/Kobori Rats. Gastroenterology, 124: 1010-1019, 2003
ACE阻害薬であるリシノプリルのWBN/Kobラットの慢性膵炎に対する効果を検討した。リシノプリルの投与により用量依存性に膵の炎症，線維化は抑制され，その効果は膵ミエロペルオキシダーゼ活性，膵ハイドロキシプロリン含量，線維化面積，組織学的スコアの低下，α-SMA陽性細胞（活性化星細胞）、TGF-β1mRNA発現の減少として確認された。ACE阻害薬は慢性膵炎の治療に有用である可能性が示唆された。
4. Tamaki Yamada, Atsushi Kuno, Kazuhiko Masuda, Kumiko Ogawa, Mitsue Sogawa, Soichi Nakamura, Tomoaki Ando, Hitoshi Sano, Takahiro Nakazawa, Hirotaka Ohara, Tomoyuki Nomura, Takashi Joh, Makoto Itoh.：Candesartan, an Angiotensin II Receptor Antagonist, Suppresses Pancreatic Inflammation and Fibrosis in Rats. J Pharmacol Exp Ther, 307: 17-23, 2003
WBN/Kobラットにおいて，アンジオテンシンII 1型(AT1)受容体拮抗薬であるカンデサルタンの慢性膵炎に対する効果を検討した。カンデサルタン投与により膵炎、線維化は抑制され、その効果は膵ミエロペルオキシダーゼ活性、膵ハイドロキシプロリン含量、組織学的スコアの低下，α-SMA陽性細胞の減少として確認された。RT-PCRでは、TGF-β1は抑制され、AT2-R、アンジオテンシノーゲンは増強した。AT1受容体拮抗薬はTGF-β1mRNA発現と膵星細胞の活性化を抑制し、慢性膵炎の治療に有用である可能性が示唆された。
網膜硝子体疾患への薬物治療の薬物送達システムの開発を目標に、家兎を用いて生体分解性および生体非分解性強膜内インプラントを用いて、ステロイドの眼内移行を評価した。
また、ラットを用いて実験的脈絡膜新生血管に対する、トリアムシノロンの後部テノン嚢下投与による抑制効果の検討を行った。
網膜微小循環障害の研究として、虚血再還流ラットを用いて網膜の接着分子（ICAM-1、P-selectin）の発現を評価した。
1. Okabe J, Kimura H, Kunou N, Okabe K, Kato A, Ogura Y. Biodegradable intrascleral implant for intraocular delivery of betamethasone. Invest Ophthalmol Vis Sci, 44: 740-744, 2003
2. Okabe K, Kimura H, Okabe J, Kato A, Kunou N, Ogura Y. Intraocular tissue distribution of betamethasone after intrascleral administration using non-betamethasone after intrascleral administration using non-biodegradable sustained drug delivery device. Invest Ophthalmol Vis Sci, 44: 2702-2707, 2003
3. Sakurai E, Nozaki M, Okabe K, Kunou N, Kimura H, Ogura Y. Scleral plug of biodegradable polymers containing tacrolimus (FK506) for experimental uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci, 44: 4845-4852, 2003
4. Nishiwaki A, Ueda T, Ugawa S, Shimada S, Ogura Y. Upregulation of P-selectin and intercellular adhesion molecule-1 after retinal ischemia-reperfusion injury. Invest Ophthalmol Vis Sci, 44: 4931-4935, 2003
5. 岡部高明、木村英也、岡部純子、加藤亜紀、久納紀之、野崎実穂、小椋祐一郎：高分子強膜内インプラントによる後眼部への薬物デリバリー．厚生労働科学研究研究費補助金特定疾患対策研究事業 網膜脈絡膜・視神経萎縮に関する研究 平成14年度総括・分担研究報告書 31−34、2003
6. 加藤亜紀、木村英也、岡部高明、岡部純子、久納紀之、野崎実穂、小椋祐一郎：実験的脈絡膜新生血管に対するトリアムシノロンの後部テノン嚢下投与による抑制効果の検討．厚生労働科学研究研究費補助金特定疾患対策研究事業 網膜脈絡膜・視神経萎縮に関する研究 平成14年度総括・分担研究報告書 214−218、2003
1. Gombojav, A., Shimauchi, I., Horiuchi, M., Ishiguro, N., Shinagawa, M., Kitamoto, T., Miyoshi, I., Mohri, S., Takata, M. Susceptibility of transgenic mice expressing chimeric sheep, bovine and human PrP genes to sheep scrapie. J. Vet. Med. Sci., 65: 341-347, 2003
2. Sato, Y., Terada, Y., Utsunomiya, H., Koyanagi, Y., Miyoshi, I., Sasano, H., Murakami, T., Yaegashi, N., Okamura, K.: Immunohistochemical localization of steroidogenic enzymes in human follicle following xenotransplantation of human ovarian cortex into NOD-SCID mice. Mol. Reprod. Dev., 65: 67-72, 2003
3. Murakami, M., Miyoshi, I., Suzuki, T., Sasano, H., Iijima, T.: Structures of the murine genes for the b1 and b4 subunits of the voltage-dependent calcium channel. J. Mol. Neurosci., 21: 13-22, 2003
4. Okamura, T., Miyoshi, I., Takahashi, K., Mototani, Y., Ishigaki, S., Kon, Y., Kasai, N.: Bilateral congenital cataracts result from a gain-of-function mutation in the gene for aquaporrin-0 in mice. Genomics, 81: 361-368, 2003
5. Hagiwara, K., Nakagawasai, O., Murata, A., Yamadera, F., Miyoshi, I., Tan-No, K., Tadano, T., Yanagisawa, T., Iijima, T., Murakami, M.: Analgesic action of loperamide, an opioid agonist, and its blocking action on voltage-dependent Ca2+ channels. Neorosci. Res., 46: 493-497, 2003
6. Murakami, M., Xu, F., Miyoshi, I., Sato, E., Ono, K., Iijima, T.: Identification and characterization of the murine TRPM4 channel. Biochem. Biophys. Res. Commun., 307: 522-528, 2003
7. Murakami, M., Yamamura, H., Suzuki, T., Kang, M.-G., Ohya, S., Murakami, A., Miyoshi, I., Sasano, H., Muraki, K., Hano||, T., Kasai, N., Nakayama, S., Campbell, K.P., Flockerzi, V., Imaizumi, Y., Yanagisawa, T., Iijima, T.: Modified cardiovascular L-type channels in mice lacking the voltage-dependent Ca2+ channel β3 subunit. J. Biol. Chem., 278: 43261-43267, 2003